世界*亞型選擇性ERRα激動劑問世

【資料簡介】

雌激素相關受體-α（ERRα）屬于孤核受體超家族，主要分布在骨骼肌、心臟和脂肪等代謝活躍的組織器官中，對葡萄糖、脂肪等物質能量代謝起著重要的調節作用。中科院廣州生物醫藥與健康研究院丁克博士團隊通過多年努力，成功設計和合成了*亞型選擇性ERRα激動劑。其中化合物DK3可以以nM的EC50值上調ERRα的功，并促進下游參與能量代謝的多種基因的表達。進一步的生物學評價表明，化合物具有較好的藥代動力學性質和良好的安全性參數。DK3在多種動物體內、外模型中表現出較好的改善Ⅱ型糖尿病、非酒精脂肪肝等代謝性疾病癥狀的效果。目前，該化合物已被確定為候選藥物進行系統的臨床前評價。相關成果已獲得中國發明*2項，并已申請美國、日本、歐洲、澳大利亞、加拿大及香港等主要國家和地區。

近日，該團隊又成功設計和合成了一系列1-phenyl-4-benzoyl-1H-1,2,3 -triazole化合物作為有效的ERRα轉錄活性抑制劑。其中化合物E201表現出良好的體外生物活性和藥代動力學參數。進一步研究發現該類化合物可以通過抑制腫瘤細胞的能量代謝從而誘導細胞增殖和遷移能力的下降。這些成果一方面為進一步研究ERRα的生物學功能提供了重要的研究工具，同時為具有全新作用機制的抗代謝疾病和抗腫瘤藥物開發提供了重要的先導化合物。

該項研究獲國家自然科學基金（21272235，90813033）和廣東省新藥創制重大專項（21272235）等項目資助。部分研究成果已先后發表在藥物化學期刊Journal of Medicinal Chemistry上（J. Med. Chem. 2011, 54(21), 7729-7733；J. Med. Chem. 2013, DOI: 10.1021/jm4003928）。