Regulation of Hoxd gene collinear expression in developing limb buds

當(dāng)胚胎開始分化發(fā)育時(shí)，機(jī)體的構(gòu)造方案會(huì)在數(shù)天內(nèi)制定并實(shí)施。而被稱為“建筑師”的 Hox 基因家族，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)四肢和脊椎的發(fā)育，在特定時(shí)間“發(fā)布”的指令。

日前，瑞士聯(lián)邦理工大學(xué)（Federal Institute of Technology）與日內(nèi)瓦大學(xué)和歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員合作，發(fā)現(xiàn) Hox 基因在染色體上的排列，遵循著相應(yīng)結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)順序，例如從肩部、手臂zui后到手。研究顯示，以上述排列為基礎(chǔ)，不同調(diào)節(jié)域可以在拓?fù)渌缴希瑓f(xié)調(diào)肢體各部件的發(fā)育。

在小鼠的肢體形成過程中， Hoxd 基因簇分為先后兩批進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，先發(fā)育形成上下肢，然后再形成掌。

研究人員表示，此前我們發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)掌發(fā)育的基因由增強(qiáng)子控制，這段特殊的DNA序列位于 Hoxd 基因簇附近。根據(jù)增強(qiáng)子的活性強(qiáng)度，這一調(diào)節(jié)區(qū)域具有不同的三維結(jié)構(gòu)。

在這項(xiàng)研究中，研究人員又發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)調(diào)控區(qū)域，它位于 Hoxd 基因簇的另一端，負(fù)責(zé)上下肢的發(fā)育。他們發(fā)現(xiàn)有些 Hoxd 基因只關(guān)聯(lián)兩個(gè)調(diào)節(jié)域中的一個(gè)，有些則會(huì)與二者都發(fā)生相互作用。

為了分析肢體形成的分子過程，理解從上下肢、腕部再到掌的發(fā)育過渡，研究人員使用復(fù)雜的基因工程和分子生物學(xué)技術(shù)，對(duì)鼠類的胚胎細(xì)胞系進(jìn)行了研究。讓研究人員感到好奇的是，有些 Hoxd 基因既參與了上下肢的形成，又參與了掌的形成，但在腕部發(fā)育時(shí)這些基因不表達(dá)。

研究人員指出， Hoxd 基因簇的兩端分別存在兩個(gè)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域，這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域執(zhí)行截然不同的調(diào)控功能。靠近端粒的調(diào)節(jié)域首先啟動(dòng)與上下肢發(fā)育有關(guān)的轉(zhuǎn)錄，而靠近著絲粒的調(diào)節(jié)域隨后啟動(dòng)與掌發(fā)育有關(guān)的轉(zhuǎn)錄。在發(fā)育的不同階段，特定 Hoxd 基因在上述兩個(gè)調(diào)節(jié)域之間轉(zhuǎn)換，通過構(gòu)象改變分別與二者相互作用。這相當(dāng)于一個(gè)遺傳學(xué)轉(zhuǎn)錄開關(guān)，其發(fā)出的信號(hào)實(shí)現(xiàn)了從上下肢到掌的發(fā)育過渡。

不過，這兩個(gè)調(diào)節(jié)域之間還存在一個(gè)中間地帶，這一地帶脫離了兩個(gè)調(diào)節(jié)域的控制，相當(dāng)于開關(guān)的空檔，不激活基因轉(zhuǎn)錄。正是這一區(qū)域，使上下肢與掌之間生成了形態(tài)學(xué)上的關(guān)節(jié)。

研究人員表示，這兩個(gè)調(diào)節(jié)域的組織形式，使它們具有結(jié)構(gòu)和功能上的獨(dú)立性，這在調(diào)節(jié) Hoxd 基因表達(dá)時(shí)非常關(guān)鍵。