3月22日，評論雜志Nature Reviews Immunology 在線刊登了一篇評論文章“調節T細胞—穩定與承諾的一個問題”（Regulatory T cells: A question of stability and commitment），文章中，評論者針對T_Reg細胞的穩定性以及FOXP3的譜系特異性進行了精彩的評論。

調節T（T_Reg）細胞通常由它們的轉錄因子叉頭盒子P3（FOXP3）的表達來定義，然而一些研究對T_Reg細胞的穩定性以及FOXP3的譜系特異性提出了質疑。人類活化T細胞能夠在沒有獲得一個調節表型的情況下下調FOXP3的表達，并且FOXP3⁺細胞能夠喪失FOXP3表達，并在炎癥或淋巴細胞減少的過程中獲得一個效應細胞表型。這項研究通過提出一個并不置于T_Reg細胞譜系中的較少的FOXP3⁺ T細胞系的存在，從而化解了這些爭論。

作者培育了表達紅色熒光蛋白（RFP）的小鼠，從而能夠識別FOXP3⁺細胞，并且它們的后代與FOXP3的繼續表達無關（Foxp3^GFPCreROSA26^RFP小鼠）。在成年小鼠中，10%～20%的RFP+CD4⁺外圍T細胞（而非RFP⁺CD4⁺未成熟胸腺細胞）是FOXP3^–，表明這些細胞在外圍抑制了FOXP3的表達。RFP⁺FOXP3^– （exFOXP3） T細胞具有一種效應物或記憶表型，能夠產生不同的效應物細胞因子，以及表達低水平的TReg細胞標記物。

作者還發現，當FOXP3^–幼稚T細胞在缺乏轉化生長因子-β的試管內被激活時，約10%的細胞上調了FOXP3的表達。然而，這些被活化誘發的FOXP3⁺細胞并沒有上調T_Reg細胞的特征基因，并沒有抑制T細胞增生，以及在再刺激后沒有保持FOXP3的表達。總的來說，這些結果證實了FOXP3在小鼠T細胞中的表達能夠變得不穩定。

繼承性轉移試驗表明，外圍誘發的FOXP3⁺ T細胞能夠被分離為不穩定和穩定的細胞系。來自表達了LY5.1的小鼠的FOXP3–CD4⁺ T細胞被首先轉化為小鼠表達的LY5.2；在2到8周之后，FOXP3⁺CD4⁺ T細胞（由內生的LY5.2+細胞以及LY5.1⁺細胞組成的一個細胞系，能夠上調FOXP3的表達）被從這些小鼠中轉化為淋巴細胞減少的接受者。當在4周后進行分析時，一些LY5.1+細胞成為了FOXP3^– ，并廣泛地增殖。FOXP3–LY5.1⁺細胞的百分比以及細胞系擴張的程度，與LY5.1⁺細胞存在于LY5.2⁺小鼠中的時間長度呈負相關性。換句話說，FOXP3表達的穩定性與其被表達的時間長度有關。FOXP3⁺胸腺細胞的繼承性轉移表明，胸腺引發的外圍FOXP3⁺ T細胞具有穩定的FOXP3表達。

這些發現表明，FOXP3的穩定性取決于FOXP3是否是在胸腺或外圍中被引發的。與此一致，一個外圍的百分比引發FOXP3⁺ T細胞——但不是胸腺引發的FOXP3⁺ T細胞——喪失了FOXP3的表達，并在適當的偏光條件下加以刺激時分泌出效應物細胞因子。那些外圍誘發的喪失了FOXP3表達的FOXP3⁺ 細胞是典型的CD25^–/low細胞，然而CD25hi外圍引發的FOXP3⁺ 細胞則具有穩定的FOXP3表達?？傊?，這些結果表明，FOXP3表達僅僅在一個CD25^–/low外圍誘發的FOXP3⁺ 細胞的暫時細胞系中不穩定。此外，這種細胞系被發現具有缺陷抑制活性。

zui終，作者指出，在激活后，30%的exFOXP3 T細胞能夠重新獲得FOXP3表達和抑制的活性，并且這種能力與一種脫甲基Foxp3基因座相一致。相比之下，具有一個甲基化Foxp3基因座的exFOXP3細胞能夠不再表達FOXP3，并將在激活后擁有一個效應細胞表型。

這些結果與FOXP3⁺ 細胞的不穩定性并不代表T_Reg細胞的“再編程”的一個模型相一致，而不是不具有抑制活性的并能夠分化為FOXP3^–效應細胞的一個短暫的較少的自由FOXP3⁺ 細胞系。盡管一些T_Reg細胞能夠喪失FOXP3表達，但它們保持了一個抑制活性的外成記憶，并不會轉化為效應細胞；因此作者將它們視為“潛在的”T_Reg細胞