深圳子科生物報道：髓母細胞瘤（medulloblastoma）是兒童中常見的惡性腦組織腫瘤，大約占兒童原發(fā)性腦腫瘤的20%。不過，腫瘤起始和復(fù)發(fā)的祖細胞身份仍然是難以捉摸的。

近日，辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學中心等機構(gòu)的研究人員對髓母細胞瘤的小鼠模型進行單細胞測序，發(fā)現(xiàn)部分膠質(zhì)祖細胞在腫瘤發(fā)展和復(fù)發(fā)期間增殖，這些細胞表達了OLIG2基因，似乎與腦瘤的不良結(jié)果相吻合。這項成果發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上。

（圖片來自原文）

研究人員利用10x Genomics的液滴法單細胞RNA測序技術(shù)，對SHH（Sonic Hedgehog）髓母細胞瘤小鼠模型中的細胞開展轉(zhuǎn)錄組分析。通過分析各個髓母細胞瘤細胞的轉(zhuǎn)錄組，他們發(fā)現(xiàn)表達OLIG2基因的膠質(zhì)祖細胞發(fā)揮著腫瘤起始作用。

之后他們深入挖掘了腫瘤的細胞動力學，發(fā)現(xiàn)表達OLIG2（OLIG2+）的祖細胞有助于腫瘤發(fā)生，不過在成熟的髓母細胞瘤中基本保持休眠狀態(tài)。另一方面，對于復(fù)發(fā)性或耐藥性腫瘤，他們發(fā)現(xiàn)OLIG2+祖細胞再次富集。

“OLIG2+膠質(zhì)祖細胞是關(guān)鍵的腫瘤起始細胞，可能對癌癥療法的設(shè)計具有重要意義，”作者在文中寫道。這篇論文的資深作者是辛辛那提兒童醫(yī)院的魯青（Richard Lu）教授。

研究人員通過對SHH-MB亞型的分析發(fā)現(xiàn)，OLIG2表達的增強與患者存活率較差存在明顯的關(guān)聯(lián)。不過，他們并未在髓母細胞瘤的其他三個亞型中發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)。

他們通過操控小鼠的神經(jīng)祖細胞和敲除Ptch基因，構(gòu)建了SHH-MB的小鼠模型。之后，他們在不同時間點收集了小鼠小腦細胞，并利用10x Genomics單細胞RNA-Seq技術(shù)開展分析。這些細胞的轉(zhuǎn)錄組聚類成九組，與免疫細胞和腦細胞類型相吻合。

通過追蹤不同類型細胞的發(fā)育過程，研究人員觀察到干性相關(guān)基因的表達隨著時間的變化而不斷上升和下降。“對于SHH髓母細胞瘤，我們證實了祖細胞的發(fā)育層次，并發(fā)現(xiàn)表達OLIG2的膠質(zhì)祖細胞可作為腫瘤發(fā)作時的過渡擴增細胞（transit-amplifying cells），”作者寫道。

研究團隊通過敲除基因或降低其表達量來阻止或延遲小鼠的腫瘤進展。后續(xù)實驗表明，OLIG2調(diào)控了染色質(zhì)圖譜，并激活了HIPPO-YAP和AURORA-A/MYCN等癌癥促進網(wǎng)絡(luò)，從而促進髓母細胞瘤的生長。

“OLIG2作為致癌信號激活因子以及腫瘤復(fù)發(fā)載體的功能作用表明，靶向OLIG2及其下游通路可以大限度地減少治療耐藥性的發(fā)生并改善SHH-MB患者的預(yù)后，”作者總結(jié)道。

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Single-Cell Transcriptomics in Medulloblastoma Reveals Tumor-Initiating Progenitors and Oncogenic Cascades during Tumorigenesis and Relapse