深圳子科生物報道：哺乳動物的大腦新皮層，由神經管前端的背側面發育而來，是一個組織化的六層結構，幾乎掌管了所有的認知功能。大腦新皮層六層結構的形成涉及到神經干細胞和前體細胞的增殖和各種神經元的分化，以及神經元的遷移等多個生物學過程。若在發育過程中神經元遷移被擾亂，就會影響神經網絡的正確鏈接，引發嚴重的神經遷移障礙，導致嚴重的神經系統疾病，如自閉癥和無腦回畸形。因此，研究大腦新皮層的發育和神經元遷移的機制有著重要的臨床意義。鋅指E-盒結合同源盒蛋白1 （Zeb1）是大家熟知的上皮細胞-間質轉型和腫瘤轉移的關鍵調控因子。ZEB1的突變與人類遺傳性眼疾和大腦發育缺陷相關聯。此外，在腦瘤和很多其他類型的腫瘤中ZEB1的表達水平顯著增高。然而，我們對它在大腦發育中的作用卻知之甚少。

同濟大學生命科學與技術學院發表了題為“ZEB1 represses neural differentiation and cooperates with CTBP2 to dynamically regulate cell migration during neocortex development”的文章，全面地研究了ZEB1在胚胎大腦新皮層中神經干細胞及前體細胞分化和神經細胞遷移中的調控作用及相關的分子機制。

這一研究發現公布在Cell Reports雜志上，文章通訊作者為同濟大學生命科學與技術學院沈沁教授，作者為王歡歡博士。

首先研究人員通過在小鼠和人的胚胎大腦切片中染色確定了ZEB1蛋白表達位置和細胞類型：在小鼠及人的大腦皮層發育階段，Zeb1在神經生發區即腦室區和腦室下區的神經前體細胞中特異性表達，而在神經前體細胞分化形成的神經元中不再表達。

之后，通過子宮內胚胎電轉這一可以在特定時間和區域改變基因表達的技術，研究人員發現操縱（敲減或過表達）Zeb1在小鼠胚胎大腦皮層細胞中的表達水平會影響正常的神經分化和遷移過程。更為顯著的是，過表達Zeb1不改變神經前體細胞的增殖卻改變了它們的分布和分化。這些過程伴隨著神經分化轉錄因子—Neurod1的下調和滯后的多極性-雙極性轉變。持續地過表達Zeb1終導致出生后的小鼠中出現嚴重的神經細胞遷移缺陷，這些未遷移細胞在胼胝體位置形成異位帶（heterotopia），類似人類大腦疾病（如癲癇、閱讀障礙、無腦回畸形）的異位帶特征。

通過高通量的RNA-seq和ChIP-seq，研究人員發現ZEB1調控一系列參與細胞分化和遷移的基因，如Neurod1, Unc5d, Gsn, Lmcd1。通過IP-MS的技術，研究人員在胚胎小鼠皮層組織里篩選ZEB1蛋白的互作蛋白，終通過體內免疫共沉淀驗證了ZEB1與CTBP2的相互結合。研究發現，與Zeb1相似，過表達Ctbp2會影響細胞極性轉變并抑制神經元的遷移。此外，通過構建與CTBP2蛋白弱/不相互作用的ZEB1突變體并胚胎電轉，進一步確定了ZEB1蛋白調控細胞極性轉變依賴于它與CTBP2的結合，而抑制Neurod1表達不依賴這個相互作用。

這項工作揭示了在大腦新皮層神經前體細胞的發育進程中需要及時下調Zeb1的表達來保證正確的神經分化和細胞定位，也進而表明Zeb1的動態表達對于正常的皮層發育是至關重要的，并提示在大腦發育過程中ZEB1存在不依賴于EMT相關分子的作用機制。這些發現有助于理解神經分化時復雜的轉錄調控機制。

原文標題：

ZEB1 represses neural differentiation and cooperates with CTBP2 to dynamically regulate cell migration during neocortex development