深圳子科生物報道：

“我們現(xiàn)在能恢復部分聽力，特別是較低頻率的聲音，并救活一部分感覺毛細胞，”美國國立衛(wèi)生研究院國家耳聾和其他溝通障礙研究所（NIDCD）人類分子遺傳實驗室主任Thomas B. Friedman博士說。“如果這種小分子藥物對人類DFNA27型耳聾有效，那么它將有可能治療其他遺傳學漸進性聽力受損。”

十幾年前，F(xiàn)riedman博士和另一位項目領導Robert J. Morell博士分析了一個被稱為LMG2大家族成員的基因組。耳聾在LMG2家族具有遺傳優(yōu)勢，孩子只要從父母身上繼承1個有缺陷的基因拷貝，就會表現(xiàn)出聽力受損。

研究人員將引起耳聾的突變鎖定在4號染色體的DFNA27區(qū)域，其中包含十幾個基因，但是，NIDCD團隊一直未能找到確切的致病突變。

一個重要線索來自愛荷華大學近期報道的小鼠RE1沉默轉錄因子（RE1 Silencing Transcription Factor，Rest）導致DFNA27型漸進性耳聾。

這篇《Cell》文章的作者Botond Banfi和Yoko Nakano認為，內(nèi)耳感覺細胞的一種特殊機制調控著小鼠Rest，該調控機制對小鼠聽力至關重要。

人類基因組中含有與小鼠Rest匹配的版本，且位于DFNA27區(qū)。于是，愛荷華大學和NIDCD的研究人員聯(lián)手重新審視了DFNA27漸進性耳聾的深層機理。

蛋白質編碼序列來自基因外顯子的拼接組合，而基因的內(nèi)含子往往是被剪輯去掉的部分。因為Rest基因的外顯子4（exon 4）未被大多數(shù)細胞編寫進 Rest mRNA，導致此前大多數(shù)研究都忽視了這一小段外顯子。正常功能的REST蛋白負責關閉只在極少數(shù)細胞類型中才被激活的基因。

刪除小鼠Rest的外顯子4，內(nèi)耳毛細胞死亡，導致耳聾小鼠表型。經(jīng)檢測，Banfi團隊發(fā)現(xiàn)在毛細胞死亡前，許多本應該活躍的基因被關閉了。于是，他們重新分析了LMG2家族的耳聾突變，發(fā)現(xiàn)由于突變靠近外顯子4，改變了外顯子4的邊界，與此同時，毛細胞的REST失活。

“我們發(fā)現(xiàn)，將外顯子4整合到REST mRNA上相當于感覺毛細胞的一個開關，它能關閉REST，從而開啟許多基因表達，”Banfi說。“這些基因的激活對毛細胞的存活以及聽力都非常重要。”

利用外顯子4缺陷小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，REST主要通過一種被稱為組蛋白去乙酰化的進程抑制基因表達。于是，他們使用抑制這一過程的小分子藥物，下調REST的影響，結果成功使小鼠恢復了部分聽力。

“該研究闡明了遺傳性耳聾的分子機制，”NIDCD科學主任Andrew J. Griffith說。“順著這條遺傳線索，他們找到了治療人類疾病的潛在新途徑。”

原文檢索：Defects in the Alternative Splicing-Dependent Regulation of REST Cause Deafness