深圳子科生物報道：科學家們發現一種人類和其他哺乳動物體內天然存在的酶類對包括西尼羅河病毒、丙型肝炎、狂犬病和HIV等多種病毒具有抵抗作用。如今，來自賓州州立大學等機構的研究人員在《Nature》發文，闡明了這種被稱之為“病毒抑制蛋白（viperin）”的酶類的作用方式，為廣普抗病毒治療提供了一條與眾不同的新策略。

viperin屬于S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAM）酶超家族成員，是一種干擾素誘導蛋白，能廣泛地抑制RNA和DNA病毒（例如登革熱病毒、甲型流感病毒和HIV等）復制。該酶促進胞嘧啶三磷酸（cytidine triphosphate，CTP）轉化為3’-脫氧-3’,4’-二脫氫-CTP（3?-deoxy-3′,4?-didehydro-CTP，ddhCTP），阻止病毒復制其遺傳物質，研究人員希望研制藥物誘導人體產生這種分子，從而抵抗致命病毒感染。

                      天然酶類“viperin”的分子結構

“我們知道哺乳動物細胞表達的viperin具有某種廣普抗病毒酶活，”文章通訊作者、賓州州立大學生化和分子生物學教授Craig Cameron說。“我們與Albert Einstein醫學院的Tyler Grove和Steven Almo課題組合作，發現了viperin催化的誘導ddhCTP生產的重要化學反應。我們課題組證明了ddhCTP的抗病毒復制活性。尤其引人注意的是，這種分子的作用機理很像已知的HIV和丙型肝炎病毒（HCV）治療藥物。通過了解viperin的工作原理，我們希望可以設計出更好的抗病藥物。”

病毒需借助宿主的核苷酸資源來復制自身遺傳物質，ddhCTP分子結構與核苷酸類似，當它們被整合入病毒基因組，這些“核苷酸類似物”就會阻止RNA聚合酶向病毒RNA新鏈上添加更多核苷酸，從而抑制病毒進行新一輪復制。

“很久以前，我們的抗病毒策略是殺死被病毒感染的細胞，”Cameron說。“如果病毒感染的是幾乎沒有再生能力的必需細胞，這種模式就沒有無用武之地了。核苷酸類似物的研發改變了這種困境。”

市場上大多數核苷酸類似物都是人工化合物的，然而，細胞內許多蛋白質和酶也需要利用核苷酸才能行使功能，人造類似物的存在常常干擾正常細胞功能，導致這些合成藥物難免出現一些并發癥。

賓州州立大學生化和分子生物學副研究員、文章作者Jamie Arnold說：“面對有效的抗病毒核苷酸療法開發，一個主要的障礙是非預期擊靶。例如，幾年前，我們曾發現一款正在開發的用于治療HCV的核酸類似物會干擾線粒體RNA生產，線粒體是細胞的能量加工廠，意味著該藥物可能導致患者線粒體功能障礙，從而對人體產生負面影響。”

ddhCTP分子似乎不存在任何非預期擊靶，因為它是天然人體化合物，無毒特征是它的一個優勢。

“人類和其他哺乳動物細胞編碼ddhCTP，”Cameron說。“這么多年，我們舍本逐末地人工合成藥物，不曾想，大自然早已戰勝了我們，它為活細胞寫好了處置病毒的核酸類似物代碼，至今這些物質還未被發現具有任何毒性。如果你想尋找一種有效物質，你真應該去問問大自然。”

研究小組首先對一組黃病毒科（flaviviruses）常見傳染病毒（包括登革熱病毒、西尼羅病毒和寨卡病毒）展開測試。“令人興奮的是，ddhCTP分子直接抑制了3種不同品系的寨卡病毒的復制，”文章作者、生化和分子生物學助理教授Joyce Jose說。“該分子對1947年的原代病毒株和近爆發流行病的2016年的兩個病毒株表現出了相同的抵抗效果。目前還沒有任何已知藥物可以治療寨卡病毒感染。這項研究指出了一條新藥研發途徑。”

無已知藥物可以治療的寨卡病毒

盡管ddhCTP對多種黃病毒具有較好的抗病毒作用，但是該分子對人鼻病毒（human rhinovirus）和脊髓灰質炎病毒等小核糖核酸病毒（picornaviruses）的RNA聚合酶不起作用。

研究人員計劃通過研究病毒的聚合酶結構，了解為什么黃病毒對ddhCTP更敏感，而小核糖核酸病毒卻對ddhCTP不敏感。

“抗病藥物的耐藥性也是一個難題，要阻止耐藥性，需要先了解耐藥是如何發生的。開發ddhCTP作為廣普抗病藥物勢必還要解決這些問題，”Cameron說。

原文檢索：A naturally occurring antiviral ribonucleotide encoded by the human genome