基于巨噬細胞的新型癌癥免疫療法 或有望為癌癥治療帶來革命性變革！

【資料簡介】

長期以來，放射療法（RT，Radiation therapy）一直被認為是癌癥療法的支柱，尤其是針對實體瘤的治療；然而當腫瘤已經形成且成熟時，放射療法所誘導的腫瘤殺傷力卻會嚴重受到限制。來自喬治亞州立大學等機構的科學家們通過研究發現，一種新型的基于巨噬細胞的免疫療法或能有效治療一系列癌癥，包括處于晚期階段的癌癥類型等。

研究人員所開發的新型療法能利用巨噬細胞來發揮作用，巨噬細胞是一種參與檢測并清除癌細胞和其它病原體的特殊白細胞；其同時也能激活T細胞從而攻擊并破壞癌細胞；在正常情況下，這一系統能很好地限制異常細胞的生長，然而，對于處于癌細胞卻非常棘手。巨噬細胞很容易受到癌細胞成健康細胞的影響，因為癌細胞能利用正常細胞所依賴的躲避免疫監視和檢測的機制，這些機制會深遠地增加癌細胞生長且對傳統療法抵抗的能力。

這種新型免疫療法能通過敲除信號調節蛋白α（SIRPα）來改變巨噬細胞的功能，SIRPα是一種特殊的受體，其主要的功能是防止巨噬細胞吞噬并破壞健康細胞。癌細胞通常會通過表達能區分其自身與正常細胞的CD47標志物來利用SIRPα；在動物研究中，研究人員發現，Sirpα缺失的巨噬細胞能通過誘發炎癥并激活腫瘤特異性的T細胞來開啟抵御癌癥的強大免疫反應。

機體免疫系統的建立就是為了抵御入侵者和諸如癌癥等異常的細胞生長，但癌癥通常也會通過抑制并天然的免疫反應來讓機體很難將癌細胞識別為異常的細胞；盡管能招募機體免疫系統來攻擊癌細胞的免疫療法在腫瘤治療上帶來了突破性的變革，但這種療法僅對非常有限的癌癥患者有效。研究者Liu表示，如今科學家們認識到，腫瘤特異性的T細胞是一種抵御癌癥，但免疫抑制往往會讓其無法正常發揮作用；我們所開發的療法就能像將軍一樣利用巨噬細胞來召喚T細胞士兵從而殺滅癌細胞。

本文研究結果表明，當與放療一起被應用于腫瘤局部位點時，這種療法非常有效，其并不會破壞大量健康細胞，為了在不傷害病人的情況下殺滅癌細胞，研究人員就需要將這種治療效果局部化，于是他們開發了一種新方法，其能在最大限度減少全局性不良副作用的同時還能有效發揮作用。研究者發現，局部放療能夠治愈患有晚期腫瘤且SIRPα缺失小鼠的結直腸癌和兩種類型胰腺癌；本文研究結果非常重要，因為結直腸癌和胰腺癌通常對療法會產生耐受性且具有較高的死亡率。

研究中的小鼠會產生炎性免疫反應，而且在大多數情況下，腫瘤在輻射后就會立即停止生長；在4-12天內，攜帶小型和中型腫瘤的小鼠就會*清除癌細胞，同時似乎還不會產生長期的不良副作用，而且在研究的其它時間里這些動物并不會產生產生腫瘤；一般而言，癌癥被治愈的小鼠會表現出與健康小鼠相似的壽命，大約18個月左右。此外，這種方法還有效預防了放射療法所產生的主要副作用，放療傾向于驅動一種強大的傷口愈合反應，這或許就會導致癌細胞的重新生長，因為局部的免疫反應往往會被抑制從而促進放療作用位點新組織的生長以及修復，然而，這一機制在放療后SIRPα缺失的小鼠體內是不存在的。

研究人員指出，小鼠能夠表現出對癌癥的長效免疫力，而這或許是機體免疫反應足夠強大從而能夠控制整個機體腫瘤細胞的結果；即使給予治愈的小鼠注射新生的癌細胞，這些細胞不會形成腫瘤，這就表明，這些小鼠機體中獲得了能夠預防腫瘤復發的長久免疫力。研究者Kidder表示，我們之所以能獲得如此高的治療效果，是因為我們能直接利用巨噬細胞來動員機體內的其它細胞，而啟動一種的抗腫瘤免疫反應，同時從腫瘤微環境中剔除免疫抑制因素（其它細胞和細胞因子）就會明顯影響機體的免疫反應，將這種新型療法與放療結合來剔除SIRPα就能產生足夠強大的免疫反應，從而從根本上治愈癌癥。

局部放療會消除Sirpα?/? 小鼠機體中晚期階段的MC38腫瘤，但對野生型小鼠無影響。

本文研究結果表明，SIRPα或是腫瘤微環境中免疫力的主要控制子，其能指導放療后機體的傷口愈合，增強機體的免疫抑制作用，并能賦予一定的療法耐受性及促進癌癥進展。然而，當SIRPα缺失時，宿主機體的抗腫瘤免疫反應就會被明顯增強。這種新型療法有望成為一種“泛癌癥療法”（pan-cancer therapy），也就意味著，其能被用來治療一系列癌癥類型，包括晚期轉移性癌癥等；本文研究為開發Sirpα陰性的基于巨噬細胞的療法提供了強大的證據。目前這種細胞療法已經針對整個NCI-60癌癥檢測盤進行了測試，該檢測盤由高達60多種不同的人類腫瘤細胞系組成，比如白血病、黑色素瘤、肺癌、腦癌、卵巢癌等；研究結果表明，這種細胞療法非常有效，目前研究人員正在向FDA申請批準該療法，同時該療法有望在2022年開始人體臨床試驗。

目前基于免疫療法的癌癥治療手段僅會讓一小部分患者獲益，而本文中研究人員所開發的新型療法則在實驗室被證明是有效的，同時還是抵御所有類型癌癥的關鍵；綜上，本文研究結果表明，SIRPα是腫瘤對放射療法耐受背后的一種主要調節子，此外本文研究結果還提供了證據表明，基于SIRPα缺失的巨噬細胞的療法或能治療包括晚期、免疫原性較低且轉移性等一系列人類癌癥。