胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是一種軟組織癌（肉瘤）。大多數(shù)GIST病例是基因突變引起的。人們可以利用藥物地靶向這些發(fā)生突變的基因來抑制它們編碼的促進(jìn)癌癥產(chǎn)生的酶的活性。

不過，據(jù)估計，有10％到20％的GIST病例沒有可識別的或可靶向的突變。如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院、布羅德研究所、麻省總醫(yī)院和達(dá)納法伯癌癥研究所的研究人員闡明了允許這些難以治療的癌癥產(chǎn)生的機(jī)制，并且在實驗室實驗中鑒定出可能導(dǎo)致有效新療法的策略。

重要的是，這些研究人員展示了“表觀遺傳”變化（指的是腫瘤細(xì)胞讀取基因代碼的方式發(fā)生變化，這并不是由基因突變引起的）如何導(dǎo)致GIST和其他癌癥的產(chǎn)生，以及可能如何讓這種致癌機(jī)制發(fā)生短路。

論文共同通訊作者Bradley E. Bernstein博士說，“人類基因組由大約6英尺長的DNA組成，它經(jīng)過精心包裹后放入到微觀尺寸的細(xì)胞中。細(xì)胞用來壓縮這種DNA的技巧之一就是將它綁成較小的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。”

他把這個過程比作系鞋帶，在系鞋帶過程中，每個精心系好的環(huán)被一個結(jié)分開。用科學(xué)的話來說，細(xì)胞中的“結(jié)”被稱為“絕緣子（insulator）”。他和他的同事們發(fā)現(xiàn)其中的一個絕緣子通常可以阻止致癌基因FGF4與一個特定的DNA片段接觸，而這個DNA片段具有一個強(qiáng)大的開關(guān)，可以開啟一個不相關(guān)的基因。在正常細(xì)胞中，這個致癌基因和這個開關(guān)位于不同的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，永遠(yuǎn)不會相互接觸。但是，在某些形式的GIST中，這個絕緣子無法正常工作，這兩個環(huán)狀結(jié)構(gòu)合并為一個，而且這種啟動開關(guān)錯誤地激活了FGF4致癌基因。

這些研究人員研究了一種缺乏典型致癌突變但失去了一種稱為SHD的酶復(fù)合物功能的GIST形式。SDH缺乏如何導(dǎo)致這種惡性腫瘤是一個謎，但是一個有趣的線索是在SDH缺陷型腫瘤中，一種稱為DNA甲基化的過程受到異常激活。他們發(fā)現(xiàn)過量的甲基化會破壞這些腫瘤中的許多絕緣子，從而導(dǎo)致啟動開關(guān)和致癌基因之間的異常接觸。除了這個受到破壞的絕緣子會激活FGF4癌基因之外，他們還在一個正常的稱為KIT的基因附近鑒定出第二個受到破壞的絕緣子。值得注意的是，KIT基因可被大多數(shù)其他GIST中的突變異常激活。

為了驗證他們的發(fā)現(xiàn)，這些研究人員隨后將人類GIST腫瘤移植到小鼠中，以創(chuàng)建實驗?zāi)Ｐ汀Ｋ麄儼l(fā)現(xiàn)他們的模型“忠實地維持了親本腫瘤的表觀遺傳特征”，包括過度的DNA甲基化和存在缺陷的絕緣子。

后，這些研究人員發(fā)現(xiàn)一類稱為成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）抑制劑的藥物單獨(dú)使用，或者與一種稱為舒尼替尼（sunitinib）的酶抑制靶向藥物聯(lián)合使用，都可抑制實驗?zāi)Ｐ椭械?/span>腫瘤生長。

論文共同通訊作者George Demetri博士說，“盡管某些靶向藥物可以幫助SDH缺陷型GIST患者，但是患上這種GIST形式的兒童和年輕人通常會對這些標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物產(chǎn)生耐藥性。我們的這項合作研究得出的新見解可以為測試新療法的組合使用用于治療這種GIST形式和其他的癌癥開辟新的途徑。”Bernstein補(bǔ)充道，“今年年初，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了用于治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌的FGFR抑制劑藥物，并且有可能在開發(fā)過程中改變這種藥物或類似藥物的用途，用于治療SDH缺陷型GIST