2012年12月19日，清華大學生命科學學院施一公教授帶領其研究組在《自然》雜志以研究長文（Research Article）的形式發表了題為《早老素家族天冬氨酸膜整合蛋白酶的結構》（Structure of a presenilin family intramembrane aspartate protease）的研究論文，報道了人的早老素蛋白（presenilin） 在古細菌Methanoculleus marisnigri JR1中同源蛋白PSH的晶體結構。

阿茲海默癥（Alzheimer disease，AD），又稱老年癡呆癥，是一種致死性神經退行性疾病。目前研究認為，阿茲海默癥是由于γ-secretase活性中心蛋白早老素（presenilin）發生突變，從而導致其對底物淀粉樣前體蛋白（APP）的酶切位點發生改變，形成更容易在大腦中沉積的β淀粉樣蛋白（Aβ）導致的。因此， 對γ-secretase活性中心蛋白早老素的晶體學研究，能夠幫助人們更清楚地了解阿茲海默癥的發病機理，進而為阿茲海默癥提供理論依據。

施一公教授的研究組一直以來將γ-secretase及其同源蛋白的結構與功能作為主要研究方向。經過多年努力，他們今年獲得了早老素在古細菌中同源蛋白PSH的結構。PSH與人源早老素蛋白有著高達50%的序列相似性，進化上高度保守。PSH蛋白三維晶體結構呈現出全新的“presenilin fold”折疊方式。該蛋白由9個跨膜螺旋組成，穿膜螺旋1-6形成N端結構域（NTD），7-9形成C端結構域（CTD）;兩個催化殘基天冬氨酸（D162和D220）分別位于穿膜螺旋6和7上，并且包埋在膜內。通過結構分析，并且結合之前相關的生化研究結果，研究組提出了底物以及水分子進入PSH的通道模型。之后，研究組又基于序列的高度保守性，利用計算機同源建模，搭建了人源早老素蛋白的三維結構。根據該模型，進一步對引發阿茲海默癥相關早老素突變殘基進行了生化研究。

在這篇新文章中，研究人員報告了來自黑海甲烷袋狀菌JR1的presenilin/SPP同源物（PSH）的晶體結構。這一蛋白酶包括9個跨膜區 （TMs），采用了一種從前未報告過的蛋白質折疊方式。其氨基（N）端區域，由TM1–6構成，形成了一種馬蹄形狀的結構，環繞著TM7–9構成的羧（C）基端區域。兩個催化天冬氨酸殘基定位在TM6和TM7的胞質側上，空間上相互接近。水分子通過N端和C端區域之間的一個大口袋接近催化天冬氨酸。

通過這一結構分析，研究人員獲得了對presenilin/SPP家族膜內蛋白酶的認識。從而為未來更深入地了解presenilin、γ-secretase和SPP的結構和機制提供了重要的框架。

這一研究是施一公教授繼2006年和2007年在《自然-結構與分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）和《科學》（Science）分別發表Rhomboid和Site-2 protease兩個家族的膜整合蛋白酶的晶體結構之后，對zui后一個家族，天冬氨酸膜整合蛋白酶的重要結構生物學研究成果，推近了人們對阿茲海默癥致病機理的認識和理解，也為之后基于晶體結構的藥物設計和篩選打下了良好的基礎。

清華大學生命科學學院王佳偉博士參與合作，生命科學學院的博士研究生李曉淳和黨尚宇為文章的共同*作者。