--調節性T細胞（Treg）通常表達FoxP3轉錄因子，因此FoxP3也被認為是Treg的lineage marker。Treg參與了多種免疫的調節過程，在腫瘤發病過程中，Treg往往扮演者“幫兇”的角色：它能夠通過抑制抗腫瘤免疫反應導致腫瘤的生長以及惡化。不過，在針對結腸癌的研究中卻出現了彼此矛盾的結果：一些研究發現Treg確實能夠促進腫瘤的惡化，但另外一些研究卻指出結腸癌組織中的Treg的增多能夠有效抑制腫瘤的生長。針對這一問題，來自日本大阪大學的Shimon Sakaguchi課題組進行了深入研究，相關結果發表在zui近一期的《nature medicine》雜志上。

首先，作者基于之前的研究，認為表達FoxP3的Treg細胞并不是勻質化的，這一類群的細胞內部還可以再細分為多種細胞類型?；?/span>FoxP3以及CD45RA的表達水平的差異，外周血中的Treg可以分為三個亞群：FoxP3 low CD45RA+（天然Treg細胞，F1亞群）；FoxP3 high CD45RA-（經過抗原激活的效應Treg細胞，F2亞群）；以及zui為特殊的FoxP3 low CD45RA-（F3亞群）。F3亞群的Treg細胞非但不具有抑制免疫反應的能力，而且還具有促炎性的作用。因此，作者針對以上三種不同類型的Treg亞群細胞在結腸癌免疫反應中的作用進行了研究。

首先，作者發現在結腸癌組織中F2型Treg的比例高于正常組織，F1型則低于正常組織；另外，F3型Treg在某些結腸癌組織中的比例也有明顯升高，但這一現象在其它癌癥類型中卻不存在。因此，作者根據F3型Treg的比例將結腸癌分為兩類：F3型Treg比例低于9.8%的為A類；F3型Treg比例高于9.8%的為B類。兩類癌組織中F2型Treg的比例相當，但B類癌組織中Treg的整體數量要明顯高于A類。功能上講，AB兩類組織中的F2型Treg都具有的免疫抑制活性。但是B類癌組織中的F3型Treg則沒有免疫抑制的活性。進一步，作者發現F3型Treg中TIGIT以及CTLA-4的表達量低于常規Treg細胞，而促炎性細胞因子IL-17的表達量則明顯升高。此外，作者通過對Treg細胞中FoxP3甲基化程度的檢測，發現F3型細胞的甲基化程度高于F2型Treg，作為對照，記憶T細胞的甲基化水平處于飽和狀態。這說明在F3型Treg中FoxP3的活性的確受到了抑制。

之后，作者對兩種不同類型的結腸癌組織進行轉錄組水平的比較，發現在B型結腸癌組織中與免疫激活及炎癥反應相關的基因（IL-12、TGF-b、TNF-a）表達量明顯較高。進一步，作者發現TGF-b單獨刺激能夠引起常規Treg的分化，但IL-12與TGF-b的聯合刺激則能夠引發F3型Treg的分化。激活后的F3型Treg能夠分泌大量的IFN-gamma。

基于上述結果，作者認為可以根據結腸癌組織中各類細胞因子的表達水平對其進行分類（即A或B）。作者收集了109名患有結腸癌的患者病歷資料，此前基于籠統的FoxP3進行分類效果并不明顯，Foxp3表達量的高低與癌癥患者的病情發展之間并沒有相關性。為了矯正這一問題，作者首先根據癌癥患者組織中的細胞因子（TGF-b、IL-12）進行分類，之后，分別比較了在高表達或低表達上述細胞因子的患者中FoxP3的表達水平與其病情發展之間的關系。結果顯示：在低表達上述細胞因子的患者（也就是說結腸癌為A型）中，FoxP3的表達水平低的患者存活率明顯高于表達水平高的患者群體；而在高表達上述細胞因子的患者（即結腸癌為B型）中這一關系發生了倒置。簡單的說，通過將結腸癌分為AB兩型，F3型Treg的作用得到了揭示：在A型中由于F3型Treg比例較低，因此FoxP3的表達量越高說明組織中常規Treg數量越多，那么癌癥特異性免疫反應的活性就會降低，癌癥的惡化程度就會增加；反之，在B型患者中，由于F3型Treg的作用較為顯著，因此FoxP3的表達水平越高證明組織中F3型Treg的數量越多，癌癥特異性免疫反應就越強，患者的存活幾率也就越高。這一結論也側面反映了F3型Treg的促免疫特性。

那么究竟是什么原因導致大腸癌組織中各類型的Treg細胞分布發生變化的呢？此前研究發現大腸中細菌的浸入與癌癥的形成之間有一定的。通過熒光原位雜交（FISH）試驗，作者發現在B型大腸癌中腸道細菌的浸潤水平明顯高于A型。16sRNA測序結果表明細菌主要成分為核梭桿菌。這一結果表明該細菌的浸潤與大腸癌的類型形成具有重要的關系。

綜上，作者證明結腸癌的不同類型主要是由組織中的Treg亞群的不同組成方式而導致的，而且新發現的這一類F3型Treg具有與常規Treg不同的免疫調節作用。來源：生物谷