神經(jīng)發(fā)育疾病是由腦發(fā)育異常引起的。神經(jīng)發(fā)育疾病的病因可能是生殖細(xì)胞/體細(xì)胞突變、表觀遺傳或環(huán)境因素。這類疾病不僅在發(fā)展中國家發(fā)病率居高不下，在發(fā)達(dá)國家也同樣如此。神經(jīng)發(fā)育疾病帶來的社會成本非常巨大，針對這類疾病的治療相對缺乏。因此，尋找有效的治療方法勢在必行。

研究進(jìn)展

自閉癥等神經(jīng)發(fā)育疾病的研究表明，幾百個(gè)基因可能與這些疾病相關(guān)。對研究者來說，這種遺傳異質(zhì)性既是挑戰(zhàn)，也是機(jī)遇。雖然很多基因還有待確定，但幾個(gè)單基因疾病相關(guān)基因的功能分析取得了重要發(fā)現(xiàn)。目前發(fā)現(xiàn)的大部分基因與幾個(gè)特定保守通路相關(guān)：蛋白合成、轉(zhuǎn)錄或表觀遺傳學(xué)調(diào)控以及突觸信號通路。脆性X染色體綜合癥、Rett綜合征和結(jié)節(jié)性硬化癥的基因數(shù)據(jù)分析啟發(fā)了自閉癥發(fā)病機(jī)制的研究。理解這些疾病的基本生物學(xué)有助于研發(fā)基于機(jī)制的治療設(shè)計(jì)。

這些基因異常一度被認(rèn)為是不可逆轉(zhuǎn)的，但現(xiàn)在正接受新的臨床試驗(yàn)。基于轉(zhuǎn)基因小鼠模型的結(jié)果，研究者們認(rèn)為，基因突變類型決定了患者對藥物的響應(yīng)。例如，哺乳動(dòng)物類雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）抑制劑對結(jié)節(jié)性硬化癥和PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征有效、代謝型谷氨酸受體-5（metabotropic glutamate receptor 5）拮抗劑對脆性X染色體綜合征和16p11.2缺失疾病有效，而胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1）則對RETT綜合征和Phelan-McDermid綜合征有效。這些臨床試驗(yàn)?zāi)芊裢ㄟ^藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)證還是未知。非綜合性自閉癥患者亞群可能從這些治療中受益，但研究者們需要進(jìn)一步對非綜合性自閉癥患者進(jìn)行分層，研究治療效果。

自閉癥領(lǐng)域面臨的一大難題是缺乏對自閉癥患者大腦各區(qū)域和神經(jīng)回路的理解。自閉癥小鼠模型研究提示，自閉癥患者存在特定腦區(qū)的異常以及特定細(xì)胞類型的異常。新皮層興奮性和抑制性神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在自閉癥中也起到一定作用。那么，人類大腦中是否也存在一些類似的腦區(qū)、細(xì)胞類型和神經(jīng)回路與自閉癥相關(guān)呢？這還有待進(jìn)一步研究。

展望

下一代神經(jīng)發(fā)育疾病研究需要解決的一個(gè)關(guān)鍵問題是行為綜合征和并發(fā)癥相關(guān)的基因突變、神經(jīng)回路、細(xì)胞類型和常見信號通路。治療神經(jīng)發(fā)育疾病的早期試驗(yàn)取得了一些復(fù)雜的結(jié)果，再次強(qiáng)調(diào)了病人分層、研發(fā)更敏感、動(dòng)態(tài)監(jiān)測治療效果的指標(biāo)，例如生物標(biāo)志物、利用源自干細(xì)胞的神經(jīng)元等技術(shù)來預(yù)測治療效果。

在選擇患者、確定藥物靶向效果、早期檢測療效上，生物標(biāo)志物十分有用。鑒于自閉癥患者存在神經(jīng)回路功能異常，生物標(biāo)志物可用于分析自閉癥相關(guān)回路的功能。尤其是一些在小鼠和人類身上都存在的、可解讀的生物標(biāo)志物，如腦電、核磁共振成像、視/聽電位、及眨眼發(fā)射等，在臨床上非常有用。

一個(gè)潛在的、可用于預(yù)測療效的技術(shù)是源自多功能干細(xì)胞的神經(jīng)元。在真正給患者治療前，可以利用這項(xiàng)技術(shù)來檢測神經(jīng)元對藥物的響應(yīng)。可以利用源自多功能干細(xì)胞的神經(jīng)元來研究各個(gè)基因突變對自閉癥發(fā)病的影響。

只有利用把醫(yī)療推行到神經(jīng)發(fā)育疾病領(lǐng)域中，我們才能真正研發(fā)出基于機(jī)制的療法，真正造福患者。來源：生物谷