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上海聯邁生物工程有限公司
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閱讀：837發布時間：2018-6-19
2018年6月9日-神經干細胞(neural stem cell)是指存在于神經系統中，具有分化為神經神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞的潛能，從而能夠產生大量腦細胞組織，并能進行自我更新，并足以提供大量腦組織細胞的細胞群。需要注意的是，在腦脊髓等所有神經組織中，不同的神經干細胞類型產生的子代細胞種類不同，分布也不同。 神經干細胞的治療機理是：（i）患病部位組織損傷后釋放各種趨化因子，可以吸引神經干細胞聚集到損傷部位，并在局部微環境的作用下分化為不同種類的細胞，修復及補充損傷的神經細胞。由于缺血、缺氧導致的血管內皮細胞、膠質細胞的損傷，使局部通透性增加，另外在多種黏附分子的作用下，神經干細胞可以透過血腦屏障，高濃度的聚集在損傷部位；（ii）神經干細胞可以分泌多種神經營養因子，促進損傷細胞的修復；（iii）神經干細胞可以增強神經突觸之間的，建立新的神經環路。
神經干細胞應用中存在的問題：建立的神經干細胞系絕大多數來源于鼠，而鼠與人之間存在著明顯的種屬差異；神經干細胞的來源不足；部分移植的神經干細胞發展成腦瘤；神經干細胞轉染范圍的非選擇性表達及轉染基因表達的原位調節等等。
基于此，小編針對近年來神經干細胞研究取得的進展進行一番盤點，以饗讀者。
1.Cell：新研究闡明大腦干細胞的身份
doi:10.1016/j.cell.2018.03.063
人神經系統具有復雜的結構，它將來自大腦的電信號發送到身體的其他部位，使我們能夠移動和思考。不幸的是，當腦細胞因創傷或疾病遭受損傷時，它們不會自動地再生。這能夠導致*性殘疾。但是在大腦內有少量干細胞持續存在到成年期，這就為修復受損的大腦提供了一種可能的新細胞來源。在一項新的研究中，來自加拿大卡爾加里大學的研究人員闡明了表現出神經干細胞功能的腦細胞的身份。
圖片來自CC0 Public Domain。
一類被稱作星形膠質細胞神經干細胞（astrocyte neural stem cell）的腦細胞能夠自我更新和再生新的神經元，特別是在遭受大腦損傷后。另一類被稱作室管膜細胞（ependymal cell）的腦細胞在大腦和腦脊液之間提供支持性襯里。
在這項研究中，這些研究人員開發出一種新方法，它允許他們特異性地對成年大腦內的室管膜細胞進行標記，但不會對星形膠質細胞神經干細胞進行標記。Biernaskie說，這項研究不僅闡明了成體神經干細胞的身份，還為研究室管膜細胞的功能和它們在維持正常大腦功能中的作用提供了一種新的模型。
2.Science：激活溶酶體可讓衰老的神經干細胞恢復青春
doi:10.1126/science.aag3048
在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學醫學院的研究人員發現在小鼠大腦中，年輕的靜止性神經干細胞（resting neural stem cell）在它們的溶酶體（細胞中的一種特定的細胞器，用于處理細胞垃圾）中儲存著大量的蛋白聚集物。相 關研究結果發表在2018年3月16日的Science期刊上，論文標題為“Lysosome activation clears aggregates and enhances quiescent neural stem cell activation during aging”。論文通信作者為斯坦福大學老化生物學中心副主任Anne Brunet，論文作者為博 士后研究員Dena Leeman博士。 這些研究人員先是觀察靜止性神經干細胞的基因表達譜與那些對觸發新的神經元產生的外部信號作出反應的活化神經干細胞（activated neural stem cell）的基因表達譜之間可能存在的差異。他們比較了當它們衰老時，它們如何作出改變。
Leeman從來自年輕小鼠和老年小鼠的大腦中分離出幾種細胞群體進行研究，包括靜止性神經干細胞、活化神經干細胞和由活化神經干細胞產生的神經祖細胞。她發現靜止性神經干細胞表達許多與溶酶體相關的基因，而活化神經干細胞表達與一種參與蛋白破壞的蛋白復合 物（被稱作蛋白酶體）相關的基因。嚴格控制蛋白產生和清除可讓細胞維持必需的蛋白庫存來以執行所需的細胞功能。
當Leeman利用一種結合到蛋白聚集物上的染料對年輕的靜止性神經干細胞和活化神經干細胞進行染色時，她吃驚地發現靜止性神經干細胞經染色后變得更加明亮，不過它們具有較低的蛋白產生率。Leeman還發現，相比于活化神經干細胞，年輕的靜止性神經干細胞在它們 的溶酶體中相對較慢地堆積這些蛋白聚集物。
3.Cell Stem Cell：I期臨床試驗結果可喜 干細胞療法或有望治療脊髓損傷的患者
doi:10.1016/j.stem.2018.05.014
近日，一項刊登在雜志Cell Stem Cell上的研究報告中，來自加利福尼亞大學的科學家們通過研究報道了*人類I期臨床試驗結果，即對四個受試者進行研究，將神經干細胞移植入慢性脊髓損傷的患者中，其中三名受試者的疾病癥狀都得到了顯著的改善，而且并沒有出現嚴重的副作用。
文章中，研究人員利用來自馬里蘭州Neuralstem公司生產的人類脊髓衍生的神經干細胞系進行研究，對T2-T12胸椎骨發生*性損傷（已經發生1年和2年）的四名臨床受試者進行6次神經干細胞的注射，每次注射都包含120萬個神經干細胞單位。2013年發表的一項研究報告中，研究人員表示，將神經干細胞移植到脊髓損傷的大鼠體內后，能夠改善大鼠機體的神經再生，并且改善大鼠機體的相關功能和運動性。
圖片來自NIAID。
在這項的臨床試驗中，研究人員對接受神經干細胞進行治療的患者進行18-27個月的分析測量，結果雖然并不顯著，但卻令人鼓舞；當研究者對受試者的運動、感覺功能以及電生理學分析后，發現這四名受試者的這些功能均得到了明顯改善。
4.Front Neurosci: 重大發現！腿部鍛煉對大腦和神經系統健康至關重要
doi:10.3389/fnins.2018.00336
近，一項開創性的研究表明，神經系統的健康除了取決于大腦發送至肌肉的指令，還同樣取決于從腿部肌肉發送至大腦的信號。這項發表在近期的Frontiers in Neuroscience期刊上的研究，從根本上了大腦與神經系統醫學--為醫生們提供了關于為什么當患有運動神經元病、多發性硬化、脊肌癥和其它神經系統疾病的患者運動受*會迅速衰弱的新線索。
在該研究中，研究人員在28天里限制小鼠使用它們的后肢，而不限制它們的前肢。小鼠持續正常的飲食起居，并沒有表現出緊張。在試驗結束時，研究人員對大腦中一個叫室管膜下層的區域進行檢驗。這個區域在很多哺乳動物里具有維護神經細胞健康的作用。它也是神經干細胞產生新的神經元的區域。
與被允許自由活動的對照組小鼠相比，限制身體活動減少了70%的神經干細胞數量。另外，當運動嚴重減少時，神經元和寡樹突膠質細胞--一種支持和隔絕神經細胞的特殊細胞--均不能*成熟。
該研究表明，對腿部的使用，尤其是在負重鍛煉中的使用，會發送信號到大腦，這些信號對產生健康神經細胞、對大腦和神經系統健康至關重要。減少鍛煉會使身機體難以產生新的神經細胞--這是一些能使我們面對壓力和適應生活中的挑戰的非常重要的部分。
研究人員通過分析單個細胞獲得了更多新發現。他們發現，限制運動降低了機體的含氧量，這造成了一種缺氧環境并改變新陳代謝。減少運動似乎還影響到了兩個基因，其中一個是CDK5Rap1，這是對線粒體健康非常重要的基因。線粒體是細胞中的"發電所"，它能釋放能量供機體使用。這代表了另一個反饋循環。
這些結果進一步幫助我們理解了很多重要的健康問題，從靜態（久坐）生活方式對心血管健康的影響到一些重大疾病，比如脊肌癥、多發性硬化和運動神經元病等。
5.Nat Med：證實人神經干細胞移植可改善脊髓損傷猴子的抓力
doi:10.1038/nm.4502
在一項新的研究中，研究人員報道移植到猴子受損脊髓中的人神經干細胞成熟為神經元，觸發神經連接形成，從而讓這些猴子抓住橙子的能力得到改善。相關研究結果近期發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為“Restorative effects of human neural stem cell grafts on the primate spinal cord”。
在這項研究中，Tuszynski和他的同事們切掉獼猴的一段脊髓，然后在兩周后將人神經祖細胞（neural progenitor cell）移植到這種脊髓損傷部位。在*4只猴子中，這些細胞移植物沒有保持在原位，這一發現迫使這些研究人員將更多的纖維蛋白原-凝血酶（fibrinogen–thrombin）添加到這些細胞移植物中。纖維蛋白原-凝血酶是一種蛋白-酶混合物，可讓這些移植物更快地附著到損傷位點上。Tuszynski團隊還不得不讓手術臺傾斜以便排出腦脊液，這是因為腦脊液會將這些移植物沖走。
經過這些調整后，在剩余的5只猴子中，這些移植的神經干細胞保留在原位，而且這些研究人員觀察到這些移植的干細胞發育成神經元和神經膠質細胞。在損傷部位中，這些人神經元產生高達15萬個線狀軸突，這些軸突從移植位點處向外延伸高達50毫米，并且早在這些新產生的神經細胞就位兩個月后，這些研究人員就能夠觀察到它們與猴子本身的神經細胞建立神經連接。在大多數情況下，細胞移植物附著在脊髓損傷部位的猴子能夠更好地操縱它們的手指，使它們的手指繞著橙子彎曲，而細胞移植物未附著的猴子并不能握住橙子，它們的手指保持折疊，因此橙子停留在它們的指關節上。
6.Glia：神經干細胞再生的機制
doi:10.1002/glia.23311
近，來自Waseda大學的研究者們以成年斑馬魚為對象，通過建立視頂蓋穿刺損傷模型，發現了神經干細胞再生的機制。該發現或許有助于人類中樞神經系統損傷的治療。相關結果發表在近一期的《GLIA》雜志上。
“與哺乳動物不同，斑馬魚擁有*的神經元再生功能，因此在大腦受到損傷后能夠快速激發腦組織再生過程。然而，它們的基因與人以及小鼠卻無太大差異”。該研究的作者，來自Waseda大學分子神經學系的教授Toshio Ohshima說道：“此前有研究表明斑馬魚的神經元再生功能能夠應用于小鼠，因此或許人類也擁有相似的潛力”。
在正常情況下，大部分放射狀膠質細胞（RG）都處于靜息狀態，既不會增殖也不會分化。然而，當研究者們給斑馬魚的大腦進行針刺時，免疫熒光檢測結果則表明RG發生分化現象，而且在第三天達到了高峰。到第七天時，受損的斑馬魚大腦與健康斑馬魚大腦之間不再存在明顯差異。進一步的免疫組化實驗結果表明RG能夠分化產生新生神經元，修復大腦視頂蓋的損傷。“通過分子機制方面的研究，我們發現Wnt信號對于調節RG的分化與新生神經元的再生十分關鍵”。
7.Nature：重磅！人大腦海馬體到成年時不再產生神經元
doi：10.1038/nature25975
在過去的20年中，成年人每天能夠產生數百個新的神經元的證據讓人們燃起了增加神經元產生可能具有治療作用的希望。科學家們猜測促進神經發生可能會阻止或治療抑郁癥、阿爾茨海默病和其他腦部疾病。但是，在一項新的研究中，來自中國復旦大學、美國加州大學舊金山分校和西班牙瓦倫西亞大學的研究人員發現在早期發育后，神經元的產生急劇下降，到成年時嘎然而止，從而澆滅這樣的希望。相關研究結果于2018年3月7日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults”。
海馬體中的神經元，圖片來自Thomas Deerinck, NCMIR/SPL。
加拿大多倫多病童醫院神經科學家Paul Frankland說，對成年人和猴子大腦中的新產生的神經元進行“*搜查（exhaustive search）”獲得的這些結果“會讓很多人失望”。作為另一位觀察人士的哥倫比亞大學神經科學家René Hen補充道，“這讓人們對神經發生水平太低而不存在功能上的重要性感到擔憂”。不過，他和其他人認為這項研究為錯誤留下了很多空間。Hen說，大腦組織的處理方式、這些已故患者的精神病史或者他們是否遭受腦部炎癥都可能解釋著為何這些研究人員不能證實早前的鼓舞人心的研究發現。
8.Cell Stem Cell：大腦干細胞僅具有有限的性，創造全新的腦細胞仍任重道遠
doi:10.1016/j.stem.2018.01.003
過去人們都以為個體的腦細胞數量從出生開始就已經被確定了，直到USCF的Arturo Alvarez-Buylla博士等人證明鳥內以及小鼠的腦細胞中存在一定數量的干細胞，這部分細胞在個體一生的過程中會不斷地產生新的神經元。此后，研究者們一直不斷地探究如何能夠通過刺激干細胞增殖能力提高大腦的功能。
許多研究者們都認為，體內大部分干細胞都能夠無限地產生新的細胞，但近由來自Alvarez-Buylla實驗室做出的研究結果表明事實并非如此。通過標記活體小鼠大腦中的干細胞，從而追蹤其子代的命運，研究者們發現這些細胞并不是以"自我更新"的方式復制的。事實上，大部分干細胞分裂后都會轉化為神經元，進而干細胞的數量會逐漸降低。這一發現表明神經干細胞僅僅具有部分的更新能力，這一能力能夠保證小鼠一生中擁有足夠數量的神經元。但這對于壽命遠遠長于小鼠的人類來說是否有價值就不得而知了。
為了進一步觀察這些細胞分裂的情況，作者們設計了一種技術能夠記錄這些細胞在實驗室培養條件下的分裂事件，但同時能夠保證其與周圍組織連接的完整性。拍攝的影片數據證實了作者們此前利用標記技術得出的結果。
"我們通過成像的技術已經能夠觀察到這些細胞的復雜形態特征，但影像資料進一步表明其與周圍環境的相互作用。它們能夠從與外界的交流中得到分裂的信號，從而產生足夠的神經元"。
9.Cell Stem Cell & Nat Neurosci：突破！科學家成功解析成年大腦回路調節新生神經元產生的分子機制
doi:10.1016/j.stem.2017.10.003; doi:10.1038/nn.3572
在我們出生之前，發育中的大腦就已經產生了數量驚人的神經元細胞，這些細胞能夠遷移到大腦的特殊部位發揮關鍵作用，與普遍的看法恰恰相反，新生神經元的起源并不會在出生或兒童期終止；在大腦一系列選擇性區域中，神經元的產生會一直持續到成年期，其甚至對于機體特定形式的學習和記憶能力及情緒調節至關重要，目前研究人員并不清楚神經發生被開啟或關閉的機制，如今來自美國北卡羅來納大學醫學院的研究人員取得了重大發現。
刊登在Cell Stem Cell雜志的封面文章中，研究人員鑒別出了一種控制神經發生的大腦回路，其能夠從靠近大腦前部的區域運行到海馬體位置，海馬體是機體學習和記憶相關的重要結構，同時其也是成年人類大腦中神經發生的主要位點，研究者所鑒別的這種回路能夠調節神經元產生的過程。研究者Song表示，這種回路能控制海馬體中干細胞的活性，相關研究發現或能幫助我們理解并且治療多種大腦障礙患者，比如精神分裂癥和阿爾茲海默病等。
神經干細胞就好像其它組織和器官中的干細胞一樣，如果在需要時其就會產生形成新生細胞，而成年人大腦中大部分的神經元細胞都會緊密連接形成復雜且不會被替代的回路。而這其中的例外就是海馬體中的齒狀回區域（DG），齒狀回中的神經發生常常是貫穿整個成年過程，同時其會支持海馬體儲藏并且檢索記憶的關鍵功能，實際上，研究人員推測，抗抑郁藥物及體育鍛煉所產生的情緒改善效應部分來自于齒狀回區域神經發生所帶來的效果。
發表在Nature Neuroscience上的研究報告中，研究人員發現，名為PV中間神經元的特殊局部海馬體神經元能夠為齒狀回新生區域提供信號，而這對于健康的大腦神經發生過程非常重要。這項研究中，研究人員發現，海馬體的PV中間神經元信號會被來自內側隔核(medial septum MS)的GABA神經回路所調節。Song認為，內側隔核的GABA回路能夠通過海馬體中的局部PV中間神經元來發揮作用，從而指導干細胞轉變成為活性形式或保持沉默。
當神經干細胞激活時，其就會開啟細胞分裂的過程，終產生新的神經元來連接已有的大腦回路，在健康的海馬體中，神經發生的過程僅僅是維持在低水平上，而固有的干細胞依然會大部分處于沉默狀態，干細胞的數量會一直維持下去。研究者發現，在小鼠機體中，內側隔核-海馬體回路會互相協作來保持DG干細胞處于正常的低活性水平，其會扮演DG干細胞激活的制動器的角色，從而幫助維持健康的DG干細胞數量。
10.Rejuv Res：干細胞療法會成為神經退行性疾病的希望嗎？
doi:10.1089/rej.2017.1946
由于大腦的自身修復或再生能力有限，干細胞或將成為針對受傷、衰老或疾病造成的大腦組織損傷或退化的治療方法。雖然干細胞療法在前臨床測試中表現出了希望，但在動物試驗中的得到的結果在人類患者中并不一定有效，并且人類臨床研究會受到規模和數量的限制。近在Mary Ann Liebert，Inc.出版社出版的同行評議期刊Rejuvenation Research上發表的一項研究關注了干細胞和新興治療藥物在神經退行性疾病中的潛在價值。
意大利巴勒莫大學的Martina Nasello， Giuseppe Schirò， Floriana Crapanzano和Carmela Rita Balistreri回顧了已發表的文獻和一些近期的數據。近期的數據評估了干細胞和其它有潛力的治療物質在神經退行性疾病的預防和治療中的效果。他們把結果發布在標題為"Stem Cells and Other Emerging Agents as Innovative 'Drugs' in Neurodegenerative Diseases： Benefits and Limitations."的文章上。
研究者們討論了使用不同類型干細胞作為治療手段的潛在優勢和障礙，包括胚胎干細胞（ESC）、間充質干細胞（MSC）誘導多能干細胞（iPSC）和神經干細胞（NSC）。他們也提供了證據來支持對二甲雙胍和褪黑激素混合物和白藜蘆醇、姜黃素和乙酰左旋肉堿等天然抗氧化劑的更深入研究。
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