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白細(xì)胞介素1（IL-1）結(jié)合并激活其受體的結(jié)構(gòu)機(jī)理揭示
2018-6-25 閱讀(1123)
利用研究者所收集到的衍射數(shù)據(jù)，解析了IL-1beta，IL-1RII和IL-1RAcP所組成的抑制性三元復(fù)合物的3.3埃晶體結(jié)構(gòu)。該研究結(jié)果描述了IL-1RAcP的三維空間結(jié)構(gòu)，以及IL-1RAcP是如何與IL-1beta/IL-1RII相互作用的。利用以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的定點(diǎn)突變和生化分析，證明了IL-1beta/IL-1RI和IL-1beta/IL-1RII與IL-1RAcP的結(jié)合方式非常相似，從而揭示了IL-1beta結(jié)合并激活受體的結(jié)構(gòu)機(jī)理。該研究結(jié)果還揭示了IL-1Ra發(fā)揮拮抗作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
IL-1beta是一個重要的促炎細(xì)胞因子, 它先與其靶細(xì)胞上受體IL-1RI （interleukin-1 receptor type I）結(jié)合，然后與輔助受體IL-1RAcP （interleukin-1 receptor accessory protein）作用形成 IL-1beta/IL-1RI/IL-1RAcP三元復(fù)合物，激活靶細(xì)胞內(nèi)的NF-?B和MAPKs信號 通路，從而誘導(dǎo)一系列炎癥相關(guān)分子的表達(dá)。人體內(nèi)IL-1beta的作用受到緊密的調(diào)控，其中在胞外和細(xì)胞膜上的調(diào)控作用由IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）和誘餌受體IL-1RII （interleukin-1 receptor type II）所承擔(dān)。IL-1Ra能與IL-1RI結(jié)合，但不能與IL-1RAcP作用；IL-1RII能與IL-1RI競爭IL-1beta的結(jié)合，同時還能夠結(jié)合IL-1RAcP形成一個抑制性的IL-1beta/IL-1RII/IL-1RAcP三元復(fù)合物，這兩個調(diào)控分子對IL-1beta的生物活性起著重要的負(fù)調(diào)控作用。很長一段時間以來，IL-1beta/IL-1RI是如何結(jié)合IL-1RAcP并激活受體復(fù)合物是IL-1研究領(lǐng)域一個亟待解決的基本問題，同時IL-1Ra發(fā)揮拮抗作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)也不是十分明了。
炎癥反應(yīng)是典型的固有免疫應(yīng)答，IL-1beta作用的失調(diào)與一系列自身炎癥和自身免疫疾病（例如痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）密切相關(guān)，因而該研究成果不僅回答了IL-1研究領(lǐng)域的一個基本問題，同時也為以IL-1beta和其受體相互作用為靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)提供了寶貴的結(jié)構(gòu)信息。
