子科生物報(bào)道：當(dāng)我們進(jìn)行日常工作時(shí)，神經(jīng)傳遞素控制著大腦內(nèi)部的電活動(dòng)水平。神經(jīng)遞質(zhì)與位于構(gòu)成神經(jīng)元外緣的膜內(nèi)的蛋白質(zhì)受體相互作用，負(fù)責(zé)打開和關(guān)閉控制離子進(jìn)出細(xì)胞的入口。

γ-氨基丁酸（GABA）是腦內(nèi)zui重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一。它的主要作用是使大腦活動(dòng)平靜下來，降低大腦中發(fā)射的信號(hào)數(shù)量，以平衡其他神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)，這些神經(jīng)遞質(zhì)可以增強(qiáng)大腦活動(dòng)。（它甚至作為營養(yǎng)補(bǔ)充劑，促進(jìn)平靜和改善睡眠。）

當(dāng)GABA不能抑制大腦信號(hào)傳導(dǎo)時(shí)，活動(dòng)的不平衡會(huì)導(dǎo)致許多健康問題，包括焦慮或情緒障礙、疼痛加劇、肌肉痙攣，在情況下甚至癲癇。

6月17日發(fā)表在《Nature》雜志上的一項(xiàng)研究，南加州大學(xué)文理學(xué)院和南加州大學(xué)邁克爾遜聚合生物科學(xué)中心Bridge研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了GABA如何與一種叫做GABAB的關(guān)鍵蛋白受體相互作用。

這項(xiàng)研究是與斯坦福大學(xué)、斯坦福直線加速器中心和法國蒙彼利埃大學(xué)的研究人員合作完成的，清楚地描繪了GABA如何改變GABAB的形狀，并揭示了新藥的明確目標(biāo)。

研究人員使用低溫電子顯微鏡（cryo EM）前suo未有地捕捉到了GABAB受體蛋白與GABA相互作用時(shí)如何扭曲的詳細(xì)快照。

GABAB受體蛋白位于神經(jīng)元細(xì)胞膜上，由兩個(gè)形狀相似的亞單位組成：識(shí)別GABA的GB1和將來自GB1的信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)部的GB2。

cryo-EM圖像說明當(dāng)GABA與GB1相互作用時(shí)，漣漪效應(yīng)如何在整個(gè)蛋白質(zhì)中移動(dòng)，直到面向細(xì)胞內(nèi)部的GB2部分出現(xiàn)空腔。GB2中的這個(gè)空腔可以與控制神經(jīng)元活動(dòng)的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)相互作用并激活它們。

這項(xiàng)研究的通訊作者，南加州大學(xué)化學(xué)教授Vadim Cherezov說，三維結(jié)構(gòu)圖像為改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了希望。“這些藍(lán)圖可用于設(shè)計(jì)影響不同構(gòu)象狀態(tài)的新治療藥物，從而更精確地發(fā)揮作用。”

同樣重要的是，這些圖像還揭示了GABAB受體蛋白的一個(gè)關(guān)鍵位置，當(dāng)受體被激活時(shí)，GB1和GB2在細(xì)胞膜內(nèi)相遇。以前未知的是，這個(gè)GB1-GB2接口恰恰是一種叫做PAM（positive allosteric modulator）的藥物的主要靶點(diǎn)。

Cherezov說，PAMs為開發(fā)新的治療藥物提供了希望，因?yàn)樗鼈儾⒉荒苋〈鶪ABA等天然分子的作用，而是對(duì)受體的行為進(jìn)行微調(diào)，從而減少副作用。

他說：“在許多治療領(lǐng)域，靶向GABAB受體蛋白可能是有益的；然而，這種直接干預(yù)可能會(huì)帶來顯著的副作用。我們的結(jié)構(gòu)圖像促進(jìn)了PAMs的發(fā)展，這可能會(huì)導(dǎo)致新一代針對(duì)這種受體的更安全的藥物。”

原文檢索：Structural basis of the activation of a metabotropic GABA receptor