深圳子科生物報(bào)道：近年來(lái)，癌癥驅(qū)動(dòng)基因引起了廣泛的關(guān)注。不過(guò)，人們過(guò)去發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)突變主要集中在蛋白質(zhì)編碼區(qū)，而廣大的非編碼區(qū)仍被稱(chēng)為癌癥基因組中的“暗物質(zhì)”。人們有意探索RNA剪接在癌癥中的作用，但由于snRNA重復(fù)性等挑戰(zhàn)，從剪接體（spliceosome）的非編碼成分中發(fā)現(xiàn)與癌癥相關(guān)的改變也并非易事。

加拿大研究人員近日在人類(lèi)癌癥基因組的非編碼區(qū)域中發(fā)現(xiàn)了一種新的癌癥驅(qū)動(dòng)突變。這個(gè)名為U1-snRNA的突變?yōu)閹追N類(lèi)型的癌癥（包括腦癌、肝癌和血液腫瘤）帶來(lái)了潛在的治療靶點(diǎn)，有助于研究人員開(kāi)發(fā)新的治療方法。他們就這一成果在《Nature》雜志上發(fā)表了兩篇論文。

這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人之一、安大略癌癥研究所的Lincoln Stein博士表示：“非編碼RNA占了基因組的98%，但它出了名地難研究，而且它不編碼蛋白質(zhì)，因此往往被人們所忽視。通過(guò)深入分析這些區(qū)域，我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)DNA堿基的改變，它可以引發(fā)多種類(lèi)型的癌癥。反過(guò)來(lái)，我們又發(fā)現(xiàn)了一種新的癌癥機(jī)制，可針對(duì)它來(lái)治療疾病。”

在篇論文中，研究人員報(bào)道稱(chēng)大約50%的Sonic hedgehog髓母細(xì)胞瘤（Shh-MB）中存在U1-snRNA的熱點(diǎn)突變，而其他亞型的髓母細(xì)胞瘤均不存在。此外，這種突變基本不存在于嬰兒病例中，主要發(fā)生在成年人（Shhδ）和青少年（Shhα）中。

他們發(fā)現(xiàn)，U1-snRNA突變發(fā)生在5'剪接位點(diǎn)的結(jié)合區(qū)域，明顯破壞RNA剪接。突變分子介導(dǎo)的可變剪接使腫瘤抑制基因（PTCH1）失活，并使癌基因（GLI2、CCND2）激活。這種分子機(jī)制有望成為癌癥治療的新靶點(diǎn)。研究人員希望重新利用現(xiàn)有藥物，通過(guò)繞過(guò)藥物開(kāi)發(fā)的早期階段，更快地將其引入臨床。

多倫多病童醫(yī)院的小兒神經(jīng)外科醫(yī)生、發(fā)育和干細(xì)胞領(lǐng)域的資深科學(xué)家Michael Taylor表示：“我們意外發(fā)現(xiàn)了一種全新的治療方法，能夠?qū)Ω哆@些很難治療且死亡率高的癌癥。DNA堿基中的一個(gè)錯(cuò)誤引發(fā)了含有數(shù)百種突變蛋白的癌癥，我們可利用當(dāng)前的免疫療法來(lái)靶向這些突變蛋白。”

在第二篇論文中，多倫多大學(xué)Lincoln Stein教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)又在肝細(xì)胞癌（HCC）和慢性淋巴細(xì)胞性白血病（CLL）的患者身上發(fā)現(xiàn)了U1-snRNA突變。U1的主要功能是通過(guò)堿基配對(duì)識(shí)別5’剪接點(diǎn)，而此突變將優(yōu)先的A-U配對(duì)更改為C-G配對(duì)，從而形成新的剪接點(diǎn)，并改變了多個(gè)基因的剪接模式。

研究人員表示，這項(xiàng)研究證明了剪接體RNA中存在非編碼驅(qū)動(dòng)突變，也揭示了癌癥中異常剪接的新機(jī)制，可能代表了新的治療靶點(diǎn)。同時(shí)，他們還認(rèn)為，驅(qū)動(dòng)突變的探索應(yīng)當(dāng)擴(kuò)展到更廣泛的基因組區(qū)域。