深圳子科生物報道：如何準確快速找到并清除受病原感染的細胞或者基因突變的腫瘤細胞是維護生命體健康的重要保障，人體免疫系統(tǒng)中的CD8+T淋巴細胞（T細胞）在此過程中的發(fā)揮著至關重要的作用。

來自中科院生物物理研究所，浙江大學基礎醫(yī)學院的研究人員發(fā)表了題為“Mechano-regulation of peptide-MHC class I conformations determines TCR antigen recognition”的文章，聯(lián)合運用分子動力學模擬、單分子力學操縱、分子生物學及免疫學等方法，從原子水平到細胞水平跨尺度揭示了生物力如何通過動態(tài)調(diào)控抗原呈遞分子pMHC-I的構(gòu)象變化來決定TCR的非我抗原識別過程，闡明了T細胞受體（T cell receptor, TCR）特異識別非我抗原的分子機制，為未來尋找腫瘤新生抗原(neoantigen)以及基于新抗原的T細胞免疫治療提供了基礎理論和支持。

這一研究成果公布在Molecular Cell雜志上，文章通訊作者為浙江大學基礎醫(yī)學院陳偉教授和中科院生物物理所婁繼忠研究員，作者為武鵬、張同同和費攀宇，劉寶玉博士以及崔蕾。

T細胞主要通過其表面受體TCR特異性識別靶細胞表面MHC-I分子呈遞的“非我”或腫瘤新生抗原多肽（激動型），快速觸發(fā)T細胞殺傷靶細胞的免疫功能。然而，我們體內(nèi)抗原數(shù)目巨大（>1018），種類繁多，而且“非我”抗原和“自我”抗原的差別極小（往往僅相差幾個氨基酸）。TCR如何迅速、地在浩如煙海的“自我”抗原中找到“非我”抗原是免疫學領域中核心也是本質(zhì)的問題之一，也是未來臨床基于T細胞的免疫治療（特別是TCR-T）的核心之一，但是這種特異性識別的分子機制和結(jié)構(gòu)基礎仍不清楚。

生物力通過誘導MHC構(gòu)象變化區(qū)分“非我”和“自我”抗原

近年來的研究發(fā)現(xiàn)TCR作為一種生物力的感受器（force sensor）行使其功能，生物力會延長TCR與激動型抗原pMHC-I間的結(jié)合時間，形成“逆鎖鍵”（catch bond），而對于非激動型抗原pMHC-I，TCR/pMHC-I結(jié)合時間則將被縮短，形成“滑移鍵”（slip bond），而快速累積“逆鎖鍵”是激活TCR的抗原識別的決定性因素。

在這項研究中，合作研究團隊發(fā)現(xiàn)生物力首先通過增強激動型抗原熱點殘基（hotspot）和TCR的互作，引起TCR-MHC-I分子接觸面上若干殘基的構(gòu)象變化，來增強TCR/pMHC的結(jié)合強度，進而進一步觸發(fā)MHC分子的β2m子鏈與α子鏈發(fā)生部分解離，引起α子鏈明顯的轉(zhuǎn)動構(gòu)象變化，從而TCR和MHC表面產(chǎn)生了新的互作殘基，終延長了TCR-pMHC-I之間的結(jié)合時間，產(chǎn)生“逆鎖鍵”以激活TCR；而對于非激動型抗原，缺少了關鍵熱點殘基誘發(fā)的生物力增強效果，進而無法產(chǎn)生“逆鎖鍵”，也無法激活TCR。因此，生物力通過引發(fā)pMHC-I的構(gòu)象變化，多部級聯(lián)放大激動型和非激動型抗原肽的差別，幫助TCR實現(xiàn)的抗原識別。

他們進一步研究發(fā)現(xiàn)，人MHC-I分子HLA-A2的腫瘤相關突變通過在α子鏈與β2m子鏈接觸面上引起額外的氫鍵抑制HLA-A2的構(gòu)象變化，從而減弱TCR/pMHC的逆鎖鍵，潛在性地減弱或者破壞了TCR的抗原識別以及T細胞的活化。該研究結(jié)果不僅為T細胞區(qū)分不同抗原提供了重要的理論依據(jù)，同時也為新生抗原的預測、新型腫瘤抗原特異性的TCR-T細胞免疫治療方案的研發(fā)提供了關鍵信息。

原文標題：

Mechano-regulation of peptide-MHC class I conformations determines TCR antigen