深圳子科生物報道：英國雜志《Nature》周刊是世界上早的性科技期刊，自從1869年創(chuàng)刊以來，始終如一地報道和評論科技領(lǐng)域里重要的突破。其辦刊宗旨是“將科學(xué)發(fā)現(xiàn)的重要結(jié)果介紹給公眾，讓公眾盡早知道*自然知識的每一分支中取得的所有進展”。近期《Nature》下載論文多的十篇文章（2018年11月13日 ～ 2018年12月12日）：

Predictable and precise template-free CRISPR editing of pathogenic variants

自從CRISPR-CAS9出現(xiàn)以來，研究人員就知道這種基因編輯技術(shù)是很好的破壞者。準確地說，這些剪刀狀的工具可以被發(fā)送到基因組中任何位置，剪斷和破壞基因。但是，確切地說，CRISPR-CAS9將落腳在哪里以及如何破壞基因這些都是猜測。

到現(xiàn)在為止。布列根和婦女醫(yī)院的調(diào)查人員與麻省理工學(xué)院博德研究所的同事合作，發(fā)現(xiàn)無模板的Cas9編輯是可預(yù)測的，他們已經(jīng)開發(fā)了一種機器學(xué)習(xí)模型，可以高精度地預(yù)測插入和刪除。該團隊由共同通訊作者Richard Sherwood博士，David Liu博士和 David Gifford博士領(lǐng)導(dǎo)，已經(jīng)證明，這種方法可用于編輯和修復(fù)與人類細胞系中的三種疾病——Hermansky-Pudlak綜合征、MNKEs病和家族性高膽固醇血癥——相關(guān)的突變，其中超過一半的病例具有可預(yù)測的修復(fù)結(jié)果。這些進步對研究和臨床應(yīng)用都有重要意義。該成果發(fā)表在Nature雜志上。（引起血液凝固缺乏和白化病的Hermansky Pudlak綜合征，在波多黎各地區(qū)較為常見，MNKEs病導(dǎo)致銅缺乏。）

“像許多項目一樣，這個結(jié)果令人困惑：我們想使用CRISPR-Cas9在基因組中的特定位點引起一組隨機突變，但是我們發(fā)現(xiàn)我們獲得的突變遠非隨機，” Brigham遺傳學(xué)分部的主要研究者Sherwood說。“結(jié)果是，你指導(dǎo)CRISPR-Cas9的基礎(chǔ)序列允許你以高度的度預(yù)測你可能得到哪些突變。”

“目前，大多數(shù)公司正在考慮CRISPR-Cas9的治療應(yīng)用，他們正在考慮你需要打破什么基因來治療疾病。我們的研究結(jié)果表明，我們有可能預(yù)測我們可以在哪里修復(fù)突變。” Sherwood說，“我們不滿足于50%的基因突變——我們希望繼續(xù)改進。現(xiàn)在我們知道CRISPR-Cas9編輯是可預(yù)測的，我們有一個參數(shù)來測量如何更地修復(fù)疾病突變。”無模板CRISPR-CAS9基因編輯！

Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy

來自英國癌癥研究中心Beatson研究所的Kevin Ryan教授希望能了解甘露糖如何能幫助治療癌癥？他指出，腫瘤比正常的健康組織使用更多的葡萄糖。但是僅通過飲食很難控制體內(nèi)葡萄糖的含量。在這項研究中，他們發(fā)現(xiàn)甘露糖可以干擾葡萄糖，減少癌細胞使用葡萄糖的量（甘露糖與葡萄糖具有相同的轉(zhuǎn)運蛋白，會影響葡萄糖代謝）。

Ryan教授說：“腫瘤需要大量的葡萄糖才能生長，因此限制它們可以使用的量可以減緩癌癥的進展。但問題是正常組織也需要葡萄糖，所以我們不能將它從體內(nèi)*清除。

在我們的研究中，我們發(fā)現(xiàn)利用甘露糖可以阻斷葡萄糖，減緩小鼠腫瘤的生長，但正常組織不受到影響。這是早期的研究，我們也希望能找到一種的平衡，未來可以利用甘露糖幫助癌癥患者增強化療，不損害他們的整體健康。”

為此，研究人員首先研究了如果用甘露糖加入飲用水，作為口服治療時，患有胰腺癌，肺癌或皮膚癌的小鼠會如何反應(yīng)。結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)添加補充劑可顯著減緩腫瘤的生長，并且不會引起任何明顯的副作用。

同時為了了解甘露糖如何影響癌癥治療，研究人員用cisplatin和doxorubicin治療小鼠，這是兩種廣泛使用的化療藥物。研究人員發(fā)現(xiàn)，甘露糖增強了化療的效果，減緩了腫瘤的生長，縮小了腫瘤的大小，甚至延長了一些小鼠的壽命。

此外，研究人員還分析了幾種其他癌癥類型，包括白血病，卵巢癌和腸癌。研究人員在實驗室中培養(yǎng)了癌細胞，然后用甘露糖處理它們，看它們的生長是否受到影響。

結(jié)果顯示，一些細胞對治療反應(yīng)良好，而其他細胞則沒有。進一步分析表明這是由于一種在細胞中分解甘露糖的酶的存在，因此這種酶也是治療有效性的良好指標。

Shared and distinct transcriptomic cell types across neocortical areas

Distinct descending motor cortex pathways and their roles in movement

艾倫研究所的神經(jīng)科學(xué)家完成了一項迄今為止全面的大腦研究：他們將來自大腦皮質(zhì)，外層的保護層和大腦的認知中心的細胞分成了133種不同的“細胞類型”，這為理解大腦中細胞類型的完整列表邁進了重要的一步。

這一發(fā)現(xiàn)基于艾倫研究所15年的工作，揭示了許多罕見的腦細胞類型，并為發(fā)現(xiàn)兩種罕見神經(jīng)元類型的新功能奠定了基礎(chǔ)。

大腦是一個復(fù)雜且重要的器官，到目前為止，科學(xué)家們還很難理解哺乳動物的大腦是如何做到的。他們甚至不知道它是由什么構(gòu)成的。

在其中一項新研究中，研究人員想出了一種方法，通過分析來自近24,000只小鼠的1億腦細胞的基因來描述這些成分，由此創(chuàng)建了133種細胞類型的清單。研究人員表示，由于該研究從這么多細胞中捕獲了成千上萬個基因的活動，并且?guī)缀跬瓿闪艘曈X和運動區(qū)域的研究，因此其他區(qū)域可能會遵循類似的組織規(guī)則。

“這是迄今為止對任何物種皮層的任何區(qū)域進行的全面，深入的分析。我們現(xiàn)在可以說我們了解其零件清單的分布規(guī)則，”文章作者，Hongkui Zeng博士說，“掌握了所有這些數(shù)據(jù)后，我們就可以開始學(xué)習(xí)大腦如何組織的基本原則，從而終了解它是如何運作的。”

PtdIns4P on dispersed trans-Golgi network mediates NLRP3 inflammasome activation

德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的生物化學(xué)家陳志堅博士（Zhijian James Chen）剛剛獲得了被稱為“科學(xué)界奧斯卡”的科學(xué)突破獎（Breakthrough Prize），這一獎項是目前獎金較高的科學(xué)獎，因此，又被稱為豪華版諾貝爾獎。他榮獲的是“生命科學(xué)突破獎”，獲獎理由為通過發(fā)現(xiàn)DNA傳感酶cGAS，揭示了DNA如何從細胞內(nèi)部觸發(fā)免疫和自身免疫反應(yīng)。

一直以來，科學(xué)家們都想知道一種稱為NLRP3的蛋白質(zhì)如何能夠促進炎癥，應(yīng)對各種看似無關(guān)的刺激。

為此，陳志堅博士分析了一種涉及NLRP3蛋白的免疫系統(tǒng)途徑，這種途徑不同于他之前研究的免疫途徑，前者有助于細胞組裝成炎癥體（inflammasome，生物通注）的多蛋白復(fù)合物。為了應(yīng)對包括從毒素到膽固醇晶體等過多的有害物質(zhì)，炎癥體會啟動炎癥細胞死亡的途徑，這也被稱為pyroptosis，即希臘語中的pyro火山。炎癥體還會增加機體產(chǎn)生的免疫系統(tǒng)物質(zhì)，如白細胞介素，這些有助于機體的免疫反應(yīng)。

此外，NLRP3蛋白也是一組稱為cryopyrin蛋白相關(guān)周期性綜合征（CAPS）的自身炎癥性疾病發(fā)生炎癥的基礎(chǔ)，這種疾病包括家族性寒冷性蕁麻疹（FCAS），痛風(fēng)和一種與阿爾茨海默病相關(guān)的腦細胞炎癥。

“這個領(lǐng)域一個長期存在的問題是NLRP3如何被許多不同的藥激活，這些藥物似乎沒有任何化學(xué)或結(jié)構(gòu)相似性，”陳博士說，“這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對治療炎癥性疾病的NLRP3途徑的治療方法提供了新的途徑。”

m6A facilitates hippocampus-dependent learning and memory through YTHDF1

來自上海科技大學(xué)生命學(xué)院，美國芝加哥大學(xué)，賓州大學(xué)等處的研究人員發(fā)表了題為“m6A facilitates hippocampus-dependent learning and memory through YTHDF1”的文章，在RNA甲基化（m6A）調(diào)控學(xué)習(xí)與記憶能力的研究領(lǐng)域取得重要進展，揭示了m6A通過其識別蛋白YTHDF1調(diào)控小鼠空間學(xué)習(xí)與記憶能力的分子機制。

m6A是廣泛存在于哺乳動物信使RNA（mRNA）上的一種甲基化修飾，它早發(fā)現(xiàn)于20世紀七十年代，但是直到2011年m6A去甲基化酶被鑒定出來以及m6A測序技術(shù)的興起，才使得人們意識到這一修飾可能同DNA甲基化一樣具有重要的調(diào)控作用并開始研究它的生物學(xué)功能。m6A通過被其識別蛋白結(jié)合而決定mRNA的命運并影響一系列的生物學(xué)過程。在各個組織器官中，大腦是m6A及其識別蛋白表達為豐富的器官之一，但至于m6A及其識別蛋白是如何參與大腦特定功能的調(diào)控，目前還不清楚。

為了探索m6A修飾對于大腦學(xué)習(xí)和記憶功能的調(diào)控機制，研究團隊利用CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建了m6A識別蛋白YTHDF1的敲除小鼠，并結(jié)合行為學(xué)表型分析、電生理記錄、局部基因敲降及過表達、m6A測序、RNA測序以及YTHDF1-CLIP測序等一系列技術(shù)進行了深入研究，揭示了m6A通過其識別蛋白YTHDF1在響應(yīng)外界刺激的條件下促進海馬腦區(qū)相關(guān)mRNA的翻譯，從而進一步促進海馬依賴的空間學(xué)習(xí)與記憶功能的分子機制。

這一研究完善了學(xué)習(xí)和記憶在RNA層面的調(diào)控機制，為研究學(xué)習(xí)與記憶過程背后的詳細分子機制提供了新的方向，同時也促進了人們對于m6A修飾在體生物學(xué)功能的認識。