深圳子科生物報(bào)道：11月13日，清華醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系杜亞楠研究組于學(xué)術(shù)期刊《自然·材料學(xué)》（Nature Materials）在線發(fā)表了題為“基于體外仿生肝纖維化3D病理模型研究肝臟血管新生促進(jìn)纖維化的生物力學(xué)機(jī)制和干預(yù)策略”（Mechanotransduction-modulated fibrotic microniches reveal the contribution of angiogenesis in liver fibrosis）的研究長文。該研究創(chuàng)新性地構(gòu)建了模擬肝臟纖維化病理發(fā)展從早期到晚期不同階段的體外仿生3D微環(huán)境模型，報(bào)道了肝竇毛細(xì)血管過程中通過膠原纖維傳遞的機(jī)械力學(xué)刺激信號(hào)在促進(jìn)肝臟纖維化發(fā)展中的作用和機(jī)制，并且進(jìn)一步針對(duì)性地提出了抗肝臟纖維化的干預(yù)策略（圖1）。

圖1：基于膠原纖維機(jī)械力學(xué)介導(dǎo)的血管新生促進(jìn)肝臟纖維化發(fā)病機(jī)制和干預(yù)概念圖。

我國是肝病大國，肝炎、非酒精脂肪肝和酒精肝等肝臟疾病影響了約3億人的健康。肝纖維化是上述慢性肝病發(fā)展到肝硬化的必經(jīng)階段，有關(guān)資料顯示我國約有500-700萬肝硬化患者，且發(fā)病人數(shù)逐年升高，zui終可導(dǎo)致肝癌。我國每年約40萬人死于肝癌，是第二大致死癌癥，占世界肝癌死亡人數(shù)的一半。此前臨床研究和動(dòng)物模型中，均發(fā)現(xiàn)血管新生伴隨肝臟纖維化發(fā)生的現(xiàn)象，然而學(xué)術(shù)界對(duì)于血管新生與纖維化之間的關(guān)系及相互作用機(jī)理尚不清晰，同時(shí)在臨床前研究中抗血管藥物對(duì)于逆轉(zhuǎn)肝纖維化的療效也存在爭(zhēng)議。

這項(xiàng)研究通過臨床樣本和疾病動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)血管新生在肝臟纖維化早期大量發(fā)生而在晚期較少發(fā)生，提示其作用機(jī)制存在病理階段特異性。據(jù)此病理現(xiàn)象，研究團(tuán)隊(duì)基于機(jī)械力調(diào)控構(gòu)建了模擬肝臟纖維化不同發(fā)展階段的仿生3D肝臟纖維化微環(huán)境（Fibrotic microniches, FμNs），探究了肝纖維化發(fā)展不同階段肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（血管新生效應(yīng)細(xì)胞）與肝星型細(xì)胞（纖維化效應(yīng)細(xì)胞）的相互作用。

研究人員基于纖維化微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)了血管新生促進(jìn)肝纖維化發(fā)生的病理階段特異性，并報(bào)道了“早期肝纖維化階段肝竇毛細(xì)血管新生重塑的膠原纖維可作為機(jī)械力傳導(dǎo)介質(zhì)直接激活星型細(xì)胞”這一生物力學(xué)現(xiàn)象和相關(guān)分子機(jī)制。基于此發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步提出了靶向血管新生治療肝臟纖維化的治療方案。

研究團(tuán)隊(duì)還結(jié)合微加工技術(shù)，將此肝纖維化微環(huán)境模型進(jìn)一步微小化為含有384個(gè)纖維化微環(huán)境微單元的藥物篩選陣列，形成高通量體外藥物檢測(cè)及篩選平臺(tái)。根據(jù)肝臟纖維化微環(huán)境體外藥敏測(cè)試，研究團(tuán)隊(duì)證明了抗血管生成藥物（如索拉非尼和血管內(nèi)皮生長因子抗體）僅對(duì)小鼠早期肝纖維化治療有效，而對(duì)于晚期纖維化逆轉(zhuǎn)無效；同時(shí)證明膠原重塑劑（如BAPN）可減輕晚期肝纖維化，提示靶向微環(huán)境基質(zhì)組分對(duì)于晚期肝纖維化的潛在療效。

圖2 研究成果簡(jiǎn)介：構(gòu)建了模擬肝臟纖維化病理發(fā)展從早期到晚期不同階段的體外仿生3D微環(huán)境模型(1)，報(bào)道了肝竇毛細(xì)血管新生過程中通過膠原纖維傳遞的機(jī)械力學(xué)刺激信號(hào)在促進(jìn)肝臟纖維化發(fā)展中的作用和機(jī)制(2)，并且通過高通量藥物檢測(cè)和篩選(3) 進(jìn)一步針對(duì)肝纖維化病理階段特異性提出抗纖維化的干預(yù)治療方案(4).

研究提出基于膠原纖維機(jī)械力學(xué)介導(dǎo)的肝纖維化發(fā)病機(jī)制，并建立了相關(guān)病理和藥物篩選平臺(tái)，為肝臟纖維化治療提供了針對(duì)特定病理階段和微環(huán)境組分的干預(yù)策略，并為抗纖維化藥物篩選提供了創(chuàng)新理論和平臺(tái)技術(shù)（圖2）。

醫(yī)學(xué)院長聘副教授杜亞楠為本論文的通訊作者，杜亞楠研究組2013級(jí)聯(lián)合培養(yǎng)項(xiàng)目（PTN）博士生劉龍偉和2015級(jí)生物醫(yī)學(xué)工程系博士生尤志峰為本文的共同*作者。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院石彥教授，夏鐵副研究員在原子力顯微鏡力學(xué)表征方面提供了。天津第二人民醫(yī)院的侯偉博士和北京清華長庚醫(yī)院黃晨昱博士對(duì)該研究的臨床意義和應(yīng)用提供了支持。杜亞楠研究組的碩士生于鴻升和博士生周律、鄢曉君、趙輝、王冰潔、朱路參與了本項(xiàng)研究。本研究得到了國家自然科學(xué)基金委青年科學(xué)基金和國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的資金資助。