研究人員報(bào)道稱，他們?cè)卺槍?duì)兩種不同罕見(jiàn)疾病的基因治療試驗(yàn)中取得了有希望的研究結(jié)果。研究小組利用攜帶功能性基因的慢病毒載體，替換了患者造血干細(xì)胞（HSCs）中的突變拷貝，然后將這些基因矯正細(xì)胞重新輸回到患者的體內(nèi)。在治療18-32個(gè)月后，患者體內(nèi)高百分比的血細(xì)胞得到了遺傳矯正，阻止了疾病的進(jìn)程。
并且沒(méi)有證據(jù)顯示，載體以可能引起白血病的方式，將遺傳物質(zhì)導(dǎo)入到了宿主基因中——在過(guò)去采用逆轉(zhuǎn)錄病毒的人類基因治療試驗(yàn)中就出現(xiàn)過(guò)這種不良的結(jié)果，導(dǎo)致基因治療一度陷入困境。盡管研究人員表示還需進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪，這兩項(xiàng)發(fā)表在7月11日《科學(xué)》（Science）雜志上的研究表明，慢病毒基因治療是治療某些疾病的一種安全有效的方法。
兩篇論文的共同作者、意大利San Raffaele-ethon基因治療研究所（TIGET）主任Luigi Naldini說(shuō)：“現(xiàn)在，我們通過(guò)安全地整合治療基因，從多方面操控了人類血細(xì)胞生成。”法國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)與健康研究院（INSERM）兒科神經(jīng)學(xué)家和基因治療專家Patrick Aubourg（未參與該研究）說(shuō)：“看到這兩篇論文，我感到非常的高興，因?yàn)樗鼈兪侨绱说墓奈枞诵摹＿@項(xiàng)工作確實(shí)地證實(shí)了，隨著病毒載體得到改良，基因治療的時(shí)代即將到來(lái)，其將被視作是許多疾病的一種有效的治療方法。”
間接體內(nèi)基因治療有潛力用于治療多種疾病，然而一直以來(lái)由于基因轉(zhuǎn)移效率和安全性等問(wèn)題，阻礙了其臨床應(yīng)用。基因治療面臨的一個(gè)主要問(wèn)題是具有致癌傾向。由于病毒可將自身的遺傳物質(zhì)幾乎隨機(jī)地插入到宿主基因組中，因而治療基因旁邊的啟動(dòng)子序列有時(shí)候可能會(huì)激活鄰近的致癌基因。
為了克服這些障礙，研究人員轉(zhuǎn)而借助于以慢病毒載體為基礎(chǔ)的載體。通過(guò)改造慢病毒載體，不僅可以提高基因轉(zhuǎn)移的效率，還可以避免將專門(mén)誘導(dǎo)治療基因表達(dá)的自失活啟動(dòng)子序列裝載到載體內(nèi)，導(dǎo)致致癌基因激活的風(fēng)險(xiǎn)。
2009年，Aubourg和同事們發(fā)布了一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性試驗(yàn)的結(jié)果。他們針對(duì)HSCs開(kāi)展以慢病毒為基礎(chǔ)的治療，*次治療了一種累及年輕男性的神經(jīng)變性疾病：X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（X-linked adrenoleukodystrophy ,ALD）。在接受治療2年后，患者的許多免疫細(xì)胞攜帶著矯正基因，疾病進(jìn)程*終止。并且，研究人員在細(xì)胞中觀察發(fā)現(xiàn)了各種基因整合位點(diǎn)，但沒(méi)有跡象顯示有致癌基因激活。
Naldini 說(shuō)：“相比于從前的方法，它取得了重大的進(jìn)步，能夠更有效更安全的實(shí)現(xiàn)基因轉(zhuǎn)移。但推動(dòng)間接體內(nèi)基因治療從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入到臨床，還需要更多的證明。”
在的研究中，Naldini和同事們證實(shí)，進(jìn)一步改進(jìn)慢病毒載體設(shè)計(jì)，可以提高基因改造細(xì)胞的數(shù)量。在*項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，由TIGET的Allesandra Biffi領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組，治療了3名患有異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（metachromatic leukodystrophy ,MLD）罕見(jiàn)溶酶體貯積癥的兒童。MLD是一種由芳基硫酸酯酶A（arylsulfatase A，ARSA）編碼基因突變引起的神經(jīng)退行性疾病。當(dāng)前，沒(méi)有方法能夠成功治療MLD，患者通常在數(shù)年內(nèi)死亡。
研究人員將一個(gè)功能性的ARSA基因轉(zhuǎn)移到來(lái)自9名癥狀出現(xiàn)前MLD患者的HSCs中。一名患者在接受改造HSCs治療2年后接受了分析檢測(cè)，而另外2名患者則在治療18個(gè)月后接受了分析檢測(cè)，結(jié)果顯示45-80%的血細(xì)胞攜帶著功能性基因。芳基硫酸酯酶A在這些細(xì)胞中和腦脊髓液呈正常、健康水平表達(dá)。并且在患者通常表現(xiàn)癥狀的時(shí)間點(diǎn)過(guò)去很久之后，都未見(jiàn)疾病有進(jìn)一步的進(jìn)展。Naldini說(shuō)：“在這一階段，患者通常會(huì)出現(xiàn)腦損傷或是死亡，但現(xiàn)在他們活得好好的。”
在另一項(xiàng)研究中，TIGET的Allesandro Aiuti領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組，采用相同的方法治療了3名患有維-奧二氏綜合征（Wiskott-Aldrich Syndrome，WAS）的兒童。WAS是由WASP蛋白編碼基因突變引起的一種罕見(jiàn)免疫缺陷疾病。治療20-32個(gè)月后的分析結(jié)果顯示，20-25%的靶血細(xì)胞得到了遺傳矯正；3名患者的免疫系統(tǒng)基本恢復(fù)；反復(fù)濕疹感染等癥狀減輕或*消失。
zui重要的是，在兩項(xiàng)研究中，分子分析HSC子細(xì)胞的基因整合模式，沒(méi)有證據(jù)表明載體正激活癌基因。“這些慢病毒載體似乎沒(méi)有引起逆轉(zhuǎn)錄病毒載體治療中所看到問(wèn)題。這是一個(gè)*的證據(jù)，表明它們更加的安全，”Naldini說(shuō)。
Aubourg說(shuō)：“當(dāng)然，我們希望得到一種載體，它能夠整合到宿主基因組中我們知道不會(huì)造成不良影響的位置。現(xiàn)在，它看起很安全。有了這些改良的慢病毒載體，基因治療應(yīng)該再也不會(huì)讓人們望而卻步了。”
