來自哥倫比亞大學醫(yī)學中心（CUMC）的研究人員證實，一個稱作為caspase-2的蛋白是導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥認知能力下降的一條信號通路的關(guān)鍵調(diào)控因子。這項研究是在一個阿爾茨海默氏癥小鼠模型中完成，研究結(jié)果表明，抑制這一蛋白有可能阻止與這一疾病相關(guān)的神經(jīng)元損害，及隨后的認知衰退。
阿爾茨海默氏癥zui早期的事件之一，就是大腦的突觸破壞，其導(dǎo)致了神經(jīng)元死亡。根據(jù)論文的資深作者、哥倫比亞大學病理學與細胞生物學系教授Michael Shelanski所說，盡管還不清楚是什么驅(qū)動了這一過程，研究表明caspace-2有可能與之相關(guān)。
幾年前，在小鼠神經(jīng)元的組織培養(yǎng)研究中，Shelanski博士發(fā)現(xiàn)caspace-2在β淀粉樣蛋白導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡中起重要的作用。大量證據(jù)表明，β淀粉樣蛋白在阿爾茨海默氏癥患者大腦中積聚，啟動了一系列的級聯(lián)反應(yīng)，zui終導(dǎo)致神經(jīng)元功能缺失，神經(jīng)變性，引起認知障礙。
Shelanski博士和研究小組猜測，caspase-2異常活化有可能引起了阿爾茨海默氏癥中的突觸變化。為了驗證這一假設(shè)，研究人員將J20轉(zhuǎn)基因小鼠（一種常見阿爾茨海默氏癥小鼠模型）與caspase-2缺失小鼠進行了雜交。他們比較了年齡為4個月、9個月和14個月的普通J20小鼠、J20/caspase-2缺失小鼠與正常小鼠通過旋臂水迷宮的能力。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在4個月和9個月時的三組小鼠測試結(jié)果相似。而在14個月時，J20/caspase-2缺失小鼠在水迷宮測試中的表現(xiàn)則顯著好于J20小鼠，與正常小鼠相似。“我們證實除去J20小鼠的caspase-2可以阻止記憶缺陷——可溶性β淀粉樣蛋白的水平?jīng)]有發(fā)生顯著改變，”共同主要作者、哥倫比亞大學醫(yī)學中心副研究員Roger Lefort博士說。
神經(jīng)元分析結(jié)果顯示，相比于J20小鼠，J20/caspase-2缺失小鼠樹突棘密度更高。神經(jīng)元擁有的樹突棘越多，它傳送神經(jīng)沖動的能力就越強。
“J20/caspase-2缺失小鼠顯示了與正常小鼠相同的樹突棘密度和形態(tài)，與J20小鼠缺陷形成了鮮明對照。這強有力地表明，在阿爾茨海默氏癥中caspase-2是與β淀粉樣蛋白相關(guān)的記憶衰退的一個重要調(diào)控因子。”
研究人員進而在大鼠神經(jīng)元組織培養(yǎng)研究中驗證了這些結(jié)果。
zui終，研究人員證實，caspase-2與樹突棘形態(tài)的一個關(guān)鍵調(diào)控因子RhoA發(fā)生了互作。“看起來在正常神經(jīng)元中，caspase-2和RhoA在樹突棘外形成了一種失活的復(fù)合物。當這種復(fù)合物接觸β淀粉樣蛋白時，它發(fā)生分解，激活了兩個組成元件。”一旦被激活，caspase-2和RhoA會進入到樹突棘中，有可能通過與第三種分子ROCK-II酶互作，導(dǎo)致樹突棘死亡。
“這向我們提出了一種可能，如果能夠抑制其中一種或所有的這些分子，尤其是在阿爾茨海默氏癥早期病程中，你或許能夠保護神經(jīng)元，延緩這一疾病的認知影響，”Lefort說。
