揭秘雙面轉錄因子
動物界如此龐大的多樣性是如何從有限的基因庫演化而來的呢？小鼠之所以一直是醫學研究的有效模型，是因為它與人類共有80%的蛋白編碼基因。越來越多的科學證據顯示，自然界驚人復雜性的關鍵在于轉錄因子對基因表達的調控。現在，美國能源部Lawrence Berkeley實驗室和加州大學伯克利分校的研究人員，發現了關鍵轉錄因子通過結構轉換調節基因表達的秘密。

生物物理學家Eva Nogale領導的研究人員通過單顆粒冷凍電子顯微鏡，發現TFIID轉錄因子有兩種不同的結構狀態并存。這兩種狀態（標準態和重排態）的差別只在于一個亞結構元件lobe A的易位，而這一結構轉換能夠起始轉錄，將DNA的遺傳學信息轉錄到RNA中以便進行蛋白合成。

“TFIID能在標準態和重排態之間波動，” 文章通訊作者，*電鏡專家Nogales說。“當TFIID結合另一個轉錄因子TFIIA時，主要轉為標準態。但當TFIIA和DNA都存在時，TFIID轉為重排態，以識別和結合關鍵的DNA序列，這也標志著轉錄過程的開始。”

轉錄是生物生長、發育和生存健康的關鍵過程，研究TFIID結構轉變及其在轉錄中的作用，有助于進一步理解基因表達調控。

隨著越來越多生物的基因組被測序，人們發現基因組中的基因總數并不能反映生物的復雜性。例如，果蠅比線蟲（Caenorhabditis elegans）復雜得多，但其基因卻比線蟲少了約六千個。果蠅基因組約有兩萬個基因，而據推測人類的基因總數也不過在三萬到四萬之間。果蠅和線蟲體內調控基因表達的轉錄因子約有一千種，而人類差不多有三千種。這些轉錄因子往往以多種組合的形式起作用，由此帶來了更大的復雜性。

“盡管在多細胞動物的進化過程中，蛋白編碼基因的數量相對穩定，但DNA調控元件的數量卻在顯著增加，” Nogales說。“我們發現TFIID存在兩種結構和功能形式，展示了轉錄因子組合調控基因表達水平從而增加多樣性的機制。”

Nogales及其同事通過單顆粒冷凍電子顯微鏡，獲得了人類TFIID與DNA結合的三維圖象。“我們發現TFIID有著驚人的靈活性，其lobe A區域約占復合體的三分之一，而這一區域能夠易位100埃，”文章*作者Michael A. Cianfrocco說。“lobe A易位是TFIID結合DNA所必需的。”

無DNA存在時TFIID傾向于標準態，此時TFIID的lobe A與lobe C結合。而重組態時TFIID的lobe A與lobe B結合，使TFIID能夠與DNA的啟動子牢固結合。

“TFIIA分子介導了這一易位過程，在無DNA時TFIIA維持TFIID的標準態，而當DNA啟動子出現后它幫助起始TFIID的重組態，” Cianfrocco說。“沒有TFIIA的存在，TFIID與DNA的結合很弱。”

Nogales及其同事正在研究TFIID結合DNA后，如何招募基因轉錄所需的其它蛋白。“這包括構建超過兩百萬道爾頓的大分子復合體，差不多有細菌核糖體那么大，” Nogales說。“這一復合物的尺寸及其相對不穩定性，將是實驗面臨的主要挑戰。” 揭秘雙面轉錄因子