來自上海交通大學醫學院，中科院上海生科院健康科學研究所的研究人員利用同種異基因小鼠骨髓移植模型研究，發現了移植物抗宿主病治療新策略，這一研究成果公布在重要學術期刊Blood上。

領導這一研究的是張雁云教授，其早年畢業于蘇州醫學院，曾在日本東京大學醫學部進修學習，目前任*上海生命科學研究院/上海交通大學醫學院健康科學研究所研究員，研究組長。

移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）是骨髓/造血干細胞移植后發生的zui主要的排斥反應，是由于移植物中成熟的淋巴細胞被受者抗原遞呈細胞活化后攻擊受者組織，產生的全身性組織損傷。GVHD的高發病率和高致死率嚴重制約了造血干細胞移植的臨床應用。移植前對受者的預處理所造成的受者體內炎癥性環境被認為是GVHD發生的重要條件，而其中的機制尚不明確。

研究人員利用同種異基因小鼠骨髓移植模型研究發現，移植后受鼠體內細胞因子osteopontin（OPN）出現持續性的上調表達，以研制的中和性抗體體內阻斷OPN能夠顯著抑制移植后GVHD的發生和發展。進一步研究發現，阻斷OPN后能夠抑制異體反應性T細胞的活化、遷移以及生存，從而減少致病細胞在靶組織中的駐留。更為重要的是，體內阻斷OPN并不影響異體反應性T細胞介導的移植物抗白血病效應，這將有助于降低造血干細胞移植后的白血病復發幾率。這一研究闡述了OPN與GVHD發生發展之間的相關機制，發現了GVHD治療的重要靶點，為臨床GVHD的防治提供了新的手段。

張雁云教授研究組曾獲得多項重要成果，今年3月曾發文發現了脂代謝調節影響神經再生修復和神經機體免疫功能，揭示了CNS小膠質細胞的非經典激活形式及抗炎癥效應及其相關分子機制。

脂代謝調節的紊亂會導致多種疾病的發生，但是其對神經再生修復和神經免疫功能的影響目前還尚不清楚。內固醇受體輔激活因子（SRC-3）是機體脂代謝調節中重要轉錄因子，研究人員發現，SRC3基因敲除小鼠較野生型小鼠瘦小，且其脂代謝水平較高。

研究人員利用SRC-3基因敲除小鼠構建實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型，發現基因敲除小鼠表現出對EAE誘導的耐受。其原因是SRC3基因敲除促進了炎癥條件下中樞神經系統（CNS）中小膠質細胞處于一種非經典的激活狀態，這些非經典激活的小膠質細胞通過上調抗炎癥細胞因子IL-10的表達來對抗EAE誘導引起的CNS炎癥，并促進了CNS少突膠質細胞誘導的髓鞘再生。

進一步分析相關的機制，發現這種非經典激活的小膠質細胞是由于SRC3基因敲除誘導了炎癥條件下CNS中PPAR-β的升高引起的，也調節了神經干細胞的活化、增殖和分化。在此研究中，揭示了CNS小膠質細胞的非經典激活形式及抗炎癥效應及其相關分子機制，也發現了調節影響神經干細胞活化、增殖分化及再生修復病理損傷的重要代謝分子信號途徑，為神經干細胞再生修復損傷提供了新的思路。

原文摘要：

Blockade of osteopontin reduces alloreactive CD8+ T cell-mediated graft-versus-host disease

Graft-versus-host disease （GVHD）, a life-threatening complication after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, is caused by alloreactive donor T cells that trigger host tissue damage. The inflammatory environment inside recipients is critical for GVHD pathogenesis, but the underpinning mechanisms remain elusive. Using mouse model of human GVHD, we demonstrate osteopontin （OPN）, a potent proinflammatory cytokine, plays important role in regulating activation, migration and survival of alloreactive T cells during GVHD. OPN was significantly elevated after irradiation and persisted throughout the course of GVHD. Blockade of OPN attenuated GVHD with reduced accumulation of donor T cells in recipient organs. Amelioration was the result of migration and survival suppression caused by anti-OPN treatment on donor-derived T cells for two reasons. First, OPN promoted the migration and infiltration of naïve and alloreactive CD8+ T cells into host organs. Second, it also facilitated activation and viability of donor-derived CD8+ T cells via synergizing with T cell receptor/CD3 signaling. Finally, anti-OPN treatment retained graft-versus-leukemia effect of alloreactive CD8+ T cells. This study demonstrates, to our knowledge for the first time, the critical effect of OPN in the initiation and persistence of CD8+ T cell-mediated GVHD, and validates OPN as a potential target in GVHD prevention.

來源：生物通