研究人員近日揭示出了由肝臟SirT1介導的、肥胖和癌癥進展之間共享的一個分子機制。
肥胖是多種癌癥的危險誘因，根據世界衛生組織的統計，介于1/3到1/4的癌癥病例都與肥胖有著直接的關聯。肥胖和超重患病率持續上升預計到2030年可導致50多萬人死于癌癥。盡管充分的研究證據已經明確了肥胖和癌癥的關系，但目前對于這種傾向性背后的分子機制仍知之甚少。
NAD+依賴性的、Ⅲ型組蛋白去乙酰化酶SIRT1是代謝和腫瘤發生一個重要的控制節點。SirT1通過對其底物蛋白進行去乙酰化修飾，參與了炎癥、衰老、癌細胞增殖和凋亡等一些細胞調節通路。有研究證實，它通過FOXO1調控了肝臟糖異生，通過PPARγ調控了白色脂肪重塑，通過PGC1α調控了線粒體生物合成，通過LXR調控了*代謝，并參與了其他的一些代謝過程。在癌癥生物學方面，SirT1可使得p53去乙酰化來削弱后者的腫瘤抑制功能，并有可能調控了Rb、E2F1、c-Myc和PARP-1。然而，到目前為止尚未找到一種統一的機制來解釋SirT1的代謝和腫瘤相關效應。
Dbc1是SirT1的一個內源性抑制子，預計調控了后者去乙酰化p53的能力，由此促進了細胞周期阻滯、凋亡和衰老。此外，研究發現在各種類型的癌癥中Dbc1對SirT1的調控發生了改變，表明了Dbc1的腫瘤抑制因子樣功能。然而，目前尚沒有直接的證據證實Dbc1是一個腫瘤抑制因子。同樣的，有證據表明刪除Dbc1可以阻止飲食誘導的小鼠肝脂肪變性，但當前對于這一效應背后的機制尚不清楚。
研究人員報道稱意外地發現，遺傳刪除Dbc1導致了肥胖和胰島素抵抗。Dbc1缺陷促進了SirT1依賴性的Scd1功能獲得，提高了血漿和組織不飽和脂肪酸的水平。通過刪除肝臟SirT1或是抑制Scd1活性可以逆轉Dbc1–/–小鼠的代謝異常。此外，他們還證實喪失Dbc1可破壞p53激活，用一種Scd1抑制劑處理容易罹患腫瘤的TP53–/–小鼠可通過減少腫瘤相關死亡而延長小鼠的生存期。
這些研究結果揭示出了通過消除對SirT1的抑制，獲得脂肪酸去飽和酶Scd1功能的一條共享的致肥和促癌機制。通過繪制出肥胖、胰島素抵抗和癌癥的一些疾病進展信號通路，新研究為治療代謝綜合征相關的癌癥鋪平了道路。
