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中國科學(xué)家Nature發(fā)表癌癥*新方法：調(diào)節(jié)*
點擊次數(shù)：265 發(fā)布時間：2016-3-19
該成果發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)*代謝可以調(diào)控T細胞的抗腫瘤活性，鑒定了腫瘤*的新靶點——*酯化酶ACAT1以及相應(yīng)的小分子藥物前體，為開發(fā)新的腫瘤*方法奠定了基礎(chǔ)。
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CD8+ T細胞的作用
我們體內(nèi)的T細胞有表達CD4和表達CD8分子兩種。CD4+ T細胞主要分泌細胞因子來調(diào)節(jié)其它免疫細胞的功能，因此被稱為輔助性T細胞。CD8+ T細胞則被叫作殺傷性T細胞，它們能特異性地識別并殺死病毒感染的細胞。由于這個特性，CD8+ T細胞在抗腫瘤免疫中有著中心地位的作用，但它們的活性在腫瘤微環(huán)境中被抑制。激活的CD8+ T細胞的細胞毒性作用在腫瘤*中具有重要的臨床意義。
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調(diào)節(jié)*代謝增強CD8+ T細胞
該研究報告了一個新的機制：小鼠CD8+ T細胞的抗腫瘤反應(yīng)可以通過調(diào)節(jié)*代謝增強。*是細胞脂質(zhì)的重要組成部分，之前的研究已經(jīng)證明它在T細胞受體聚類和T細胞免疫突觸中是必須的。
文章首先研究了在激活后CD8+ T細胞*代謝的重編程，整個細胞和胞膜的*水平在活化的CD8+ T細胞都增加了。編碼*合成和轉(zhuǎn)運關(guān)鍵基因的mRNA水平上調(diào)，那些關(guān)于*輸出的下調(diào)。
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Acat1基因是關(guān)鍵
研究也檢測了*酯化的關(guān)鍵酶Acat1和Acat2兩個關(guān)鍵基因。這兩個基因的作用是將自由的*轉(zhuǎn)化成*酯以儲存。CD8+ T細胞活化時Acat1明顯上調(diào)，Acat2先下降再上調(diào)。通過Acat1/ Acat2的抑制劑CP-113818或者Acat1的特殊抑制劑K604抑制*酯化將導(dǎo)致CD8+效應(yīng)功能增強和增殖提高，但CD4+ T細胞卻不是的。
接下來研究者通過條件性的敲除T細胞中的Acat1基因來檢測是否ACAT1缺陷能夠?qū)е赂玫拿庖呖鼓[瘤效果。在基因敲除的小鼠模型中，ACAT1缺陷的CD8+ T細胞比野生型CD8+ T細胞有著更高的活性。研究人員運用皮膚癌和肺癌模式檢測了ACAT1缺陷的CD8+T細胞的抗癌效果，結(jié)果表明小鼠的腫瘤體積更小并有更長的存活時間。腫瘤的T細胞移植治療。也顯示了ACAT1缺陷的CD8+ T細胞更強的抗腫瘤性。
ACAT1缺陷的CD8+ T細胞膜表面的*水平要比野生型高很多。可能導(dǎo)致更強的T細胞受體信號，促進T細胞活化和增殖。研究發(fā)現(xiàn)ACAT1缺陷不僅導(dǎo)致更少的*轉(zhuǎn)化成*酯，而且導(dǎo)致更多的*的生物合成，所以導(dǎo)致更高的*水平，使T細胞受體聚類增加和更有效的免疫突觸形成。
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ACAT1抑制劑藥物能抗癌
zui后研究人員用藥物檢測了ACAT1是否是癌癥*的合適靶點。通過選擇在之前用于治療動脈粥樣硬化的臨床試驗和阿爾茲海默癥的動物模型中顯示出良好的安全性的ACAT1抑制劑，比如阿伐麥布（Avasimibe）可以提高小鼠CD8+ T細胞的效應(yīng)功能，在小鼠中治療黑色素瘤，觀察到很好的抗腫瘤作用。輝瑞公司開發(fā)的阿伐麥布，用于治療早期的動脈粥樣硬化，其治療癌癥的創(chuàng)新應(yīng)用還是被發(fā)現(xiàn)。研究進一步發(fā)現(xiàn)聯(lián)合阿伐麥布加抗PD-1抗體的治療在控制腫瘤進展和增加生存率中表現(xiàn)出比單一的療法療效更好。阿伐麥布和抗PD-1抗體通過不同的途徑增加癌癥*的效果。除了黑色素瘤，阿伐麥布在肺癌模型中抗腫瘤效果也很好。
ACAT1，既定的目標(biāo)為動脈粥樣硬化，也因此成為癌癥*的潛在靶點。該研究為癌癥*提供了新的思路和方法。但細胞中的*含量和血液中的還是不同的，讀者切記不可因為希望達到抗癌目的，食用高*食物。要準(zhǔn)確地提高T細胞*含量還是要靠藥物。