現代分子科學的迅速發展為推動醫藥的發展提供了有力的手段，對靶標大分子結構研究的發現可以幫助藥物化學家地設計對靶標蛋白質或其它生物大分子具有高度針對性的藥物。

蛋白酶體（proteasome）是一種多組分的蛋白酶復合物，它負責調控一些關鍵的生物過程，很多病原體的生存和復制都依賴于蛋白酶體。于是，以蛋白酶體為靶標的化合物就成為了很有潛力的藥物。特別值得一提的是，蛋白酶體抑制劑已經被證明對各個生命周期階段的惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）都具有毒性。

不過一個很大的問題是，目前經測試對這種寄生蟲有效的大多數化合物同樣也會抑制哺乳動物的蛋白酶體，這就會導致對人體的毒性，從而使其失去作為抗瘧疾藥物的可能性。因此，更好地確定瘧原蟲蛋白酶體的結構特點及其底物特異性可以幫助藥物化學家們研發具有更好選擇性的化合物，并進一步篩選可以進入臨床的抗瘧疾藥物，從而解決瘧原蟲日益嚴重的抗藥性問題。

在zui近的《Nature》雜志上，一個由美國斯坦福大學Matthew Bogyo和英國MRC分子生物學實驗室Paula C. A. da Fonseca為首的一個研究團隊，發表文章描述了他們在瘧原蟲蛋白酶體抑制劑方向上取得的成果。（Structure- and function-based design of Plasmodium-selective proteasome inhibitors. Nature, DOI: 10.1038/nature16936）

該團隊使用一種底物分析（substrate profiling）方法揭示了人類和惡性瘧原蟲蛋白酶體的特異性差異。他們基于瘧原蟲蛋白酶體特異的氨基酸偏好設計了抑制劑，并發現這些抑制劑能夠優先抑制該蛋白酶體的β2亞單位。這個團隊還用冷凍電鏡和單粒子分析手段，以3.6埃的分辨率解析了結合抑制劑的惡性瘧原蟲20S蛋白酶體的結構。這些數據揭示了惡性瘧原蟲β2亞基上一個不同尋常的開放的活性位點，并提供了該活性位點重要的結構信息，以便于進一步優化改進抑制劑的設計。

此外，與zui近的另一個發現相一致，即蛋白酶體對與青蒿素類藥物抗藥性相關聯的應激通路起重要作用，這個研究團隊觀察到當使用低劑量的此類β2選擇性抑制劑時，對青蒿素敏感性和耐藥性的瘧原蟲都產生了生長抑制的協同作用。

zui后，他們還證明了其中一種抑制劑（WLL-vs）可以在體內抑制瘧原蟲生長，而對宿主（小鼠）沒有明顯的毒性。至此，這篇文章證明了可以針對瘧原蟲蛋白酶體這個理想的藥物靶標設計新一代的抗瘧疾藥物。

寄生蟲蛋白酶體專家Karine G. Le Roch評論說，如果它可以通過功效和毒性試驗，這種選擇性蛋白酶體抑制劑可與青蒿素類藥物組合使用，以減少瘧疾耐藥性的傳播。印度寄生蟲藥物靶標專家Puran S. Sijwali指出，這種出色的策略也可以用在設計治療其它感染性疾病的藥物中，例如錐蟲和阿米巴感染、利什曼病、弓形體病等。