靶點特異性及亞型選擇性調控分子可作為研究靶標的作用機制的小分子探針，也可用于研發具有應用前景的臨床藥物。但是，由于激酶、表觀遺傳調控蛋白等蛋白家族中每個亞型之間氨基酸序列及空間結構的相似性，尤其是催化位點或配體結合口袋的高度類似性，使合理設計選擇性調控分子成為當前藥物化學領域的難點。

近日，科學家在藥物化學期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上發表評述文章。該文通過分析大量研發實例，結合雙方在突變型靶標特異性配體設計以及表觀遺傳相關蛋白選擇性調控等領域的研究經驗，從先導物的發現及結構優化兩個層面綜述了通過合理藥物設計途徑發現靶點特異性及亞型選擇性調控分子的藥物化學策略。

作者認為，充分理解靶點蛋白的三維結構以及結合配體的作用機制是合理設計選擇性調控分子的基礎和關鍵；綜合運用虛擬篩選、同源模建及De Novo藥物設計等計算機輔助藥物設計技術，以及靶蛋白誘導型動態組合化學、優勢片段組合庫的構建及高通量篩選等新策略是發現選擇性調控分子的有效手段。此外，基于底物結構及靶點特異性（共價）結合位點，并根據構象限制、多價結合策略對現有非選擇性化合物進行結構修飾也是發現新一代選擇性調控分子的有效途徑。zui后，作者還對上述策略的不足以及目前創制靶點特異性及亞型選擇性調控分子的瓶頸進行了分析總結。

原文檢索：Strategies for the Discovery of Target-Specific or Isoform-Selective Modulators