阿爾茨海默病（Alzheimer's disease [AD]，俗稱老年癡呆癥）是發生在老年前期與老年期的一種神經退行性疾病，主要表現為記憶喪失與認知障礙。AD發病率隨著年齡增長而顯著增加，同時受遺傳、環境和生活方式等影響。關于AD發病機理，存在若干假說，但具體的發病機理目前還不是*清楚。

目前上已經開展了大規模的AD遺傳研究，主要包括基于常見變異的全基因組關聯分析（Genome-wide association study [GWAS]）和基于稀有變異的全基因組/外顯子組測序分析（Whole genome sequencing [WGS] / whole exome sequencing [WES]）。通過全基因組關聯分析研究，人們已在歐洲人群中發現了20余個主要的AD易感基因/易感變異位點。這其中，免疫基因占據了很大比例。通過全基因組/外顯子組測序集中分析基因中的稀有變異，目前已發現了兩個zui重要的AD易感基因 - TREM2和PLD3。在我國，針對AD人群的大規模遺傳分析目前尚處于起步階段。中國科學院昆明動物研究所姚永剛課題組前期研究顯示，歐洲人群中識別的主要AD易感基因中，只有PICALM和BIN1基因在亞洲人群中與AD發病風險顯著相關（Mol Neurobiol 2014）。我國AD人群的遺傳易感是否與免疫基因變異相關，是一個值得深入研究的問題。

近期，中科院昆明動物所姚永剛課題組與中科院自動化研究所蔣田仔課題組合作，在我國兩個地區的AD病例對照以及長壽人群中，針對AD相關免疫基因的常見變異進行了較為系統的分析。結果顯示，歐洲人群中報道的重要免疫易感基因對我國人群AD遺傳易感貢獻不大。有趣的是，他們發現前人報道的與老年黃斑變性遺傳易感極其相關的一個重要免疫基因，即補體因子H（complement factor H [CFH]），與我國AD人群的易感風險顯著相關。該結果在他們研究的兩個獨立樣本中得到驗證，同時在世界范圍大樣本的薈萃分析中也得到證實。進一步針對我國年輕大學生志愿者的遺傳影像分析發現，CFH基因的AD風險等位基因攜帶者與內嗅皮層厚度相關，在年輕時具有較厚的內嗅皮層。基于ADNI（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative）數據挖掘分析顯示，在衰老進程以及AD發病過程中，風險等位基因攜帶者相比于對照人群，腦萎縮率顯著增加，腦脊液中淀粉樣蛋白（beta amyloid [Aβ]）表達水平顯著升高，認知水平顯著降低。細胞實驗中，過表達Aβ前體基因APP或者PSEN1突變體會導致CFH表達增高，細胞直接用Aβ處理也觀察到同樣的現象。針對CFH基因及其基因組臨近區域的分子進化分析提示，該AD風險等位基因可能由于增加機體抗感染的能力，在人群中受到了正選擇，進而在人群中得到保留。這種權衡效應（trade-off effect）使得人類在獲得增加的抗感染能力的同時，付出易感阿爾茲海默病和老年黃斑變性等老年疾病的代價。

該研究提供了從進化醫學角度解析人類復雜疾病的一個例證，闡明了為什么易感疾病的遺傳基礎。該研究成果發表在神經精神疾病期刊Neuropsychopharmacology。該研究在研究員姚永剛和蔣田仔指導下完成，論文*作者是昆明動物所博士研究生張登峰，得到上海精神衛生中心方貽儒團隊、四川大學華西醫院李濤團隊、昆明動物所孔慶鵬課題組大力支持。

在另一項博士研究生張登峰為論文*作者的研究中，姚永剛團隊成員針對近期全基因組測序分析發現的AD風險基因PLD3，進行了稀有功能變異的結構模擬、多群體的薈萃分析，以及該基因所屬其他基因家族成員如PLD1和PLD2的表達譜、遺傳關聯等多層面綜合分析，結果顯示，PLD3基因的稀有變異p.V232M為功能性變異，能夠影響PLD3蛋白的結構與活性，導致AD發病風險，其風險稍高于全基因組關聯分析發現的常見變異的效應。并且，其另一家族成員PLD2基因變異和表達水平與AD風險相關。但針對我國18個家族性AD家系的先證者進行的PLD1、PLD2和PLD3全基因外顯子測序，沒有在這些基因中發現稀有功能變異，顯示其影響AD風險可能具有人群特異性。我國人群中與AD相關的稀有功能變異還有待更多的研究。這一研究工作近期發表在Molecular Neurobiology上。

上述研究得到中國科學院腦功能聯結圖譜先導專項的資助。

圖1. CFH 基因變異影響腦結構與AD發病風險

圖2. AD主要易感基因與風險效應