加拿大Lunenfeld-Tanenbaum研究所牽頭的研究團隊，日前以兩篇Nature三篇Nature Communications的形式公布了細胞重編程研究Project Grandiose的成果。

*篇Nature文章描述了體細胞重編程得到的一種新型小鼠多能干細胞，F-class細胞。F-class細胞不論是形態還是分子都與之前的iPSC大不相同，能夠分化成為所有三種胚胎前體組織。在體外，F-class細胞比其他干細胞增殖得更快，而且具有低附著的特點。

“令我非常激動的是，這項研究帶來了一個新的理念，細胞重編程能獲得不同類型的多能干細胞，”加州大學的干細胞生物學家Paul Knoepfler評論道。

“這項研究告訴我們，不要隨便假定現有多能干細胞代表了全部的多能狀態。實際上多能性狀態有很多，或者說細胞重編程可以達到新的多能狀態，”Salk生物研究所的發育生物學家Juan Carlos Izpisua Belmonte說，他在本期Nature雜志上針對這一成果進行了點評。（詳見：Nature：細胞多能性誘導指南）

第二篇Nature文章為人們提供了一個詳細的路線圖，揭示了體細胞重編程達到不同多能狀態的途徑，包括F-class狀態。研究人員生成F-class細胞用的就是山中伸彌的那幾個轉錄因子，只不過維持F-class細胞需要這些因子更高水平穩定表達。研究顯示，F-class細胞的表觀基因組、轉錄組和蛋白組都與iPS細胞大為不同。此外，F-class細胞基因組中的H3K27me3比體細胞少，但比胚胎干細胞（ESC）要多得多。

研究人員每隔幾天就要取細胞樣本對重編程進行分析，這是一個相當艱苦的工作。他們分別在三篇Nature Communications文章中，展現了成熟細胞轉變為多能細胞時RNA、蛋白和表觀遺傳學修飾發生的改變?，F在這些數據集可以在Stemformatics上獲得。

F-class細胞是否天然存在于小鼠胚胎中，這一點目前還不得而知。領導這項研究的干細胞學家Andras Nagy認為，這些細胞可能只存在于體外，因為它們需要四個轉基因高水平表達。但這并不影響它們的實用性，“只有對這些多能干細胞有足夠深入的了解，我們才能zui終獲得有治療價值的細胞，”Nagy說。

“在某些方面，F-class細胞是研究疾病和開發藥物的理想干細胞，與iPS細胞相比它們在更簡單的條件下生長得更快，”文章的共同作者Thomas Preiss說。“分子水平如此大相徑庭的細胞同樣具有多能性，這很出人意料。”

下一步研究團隊計劃生成人類F-class細胞，并進一步分析F-class細胞的分化潛力。“這些數據能幫助我們理解重編程到底是什么，”Knoepfler說。

原文檢索：

Marco Benevento, Peter D. Tonge, Mira C. Puri, Samer M. I. Hussein, Nicole Cloonan, David L. Wood, Sean M. Grimmond, Andras Nagy, Javier Munoz & Albert J. R. Heck. Proteome adaptation in cell reprogramming proceeds via distincttranscriptional networks. Nature Communications, 10 December 2014; doi:10.1038/ncomms6613

Jennifer L. Clancy, Hardip R. Pa, Samer M. I. Hussein, Peter D. Tonge, Nicole Cloonan, Andrew J. Corso, Mira Li, Dong-Sung Lee, Jong-Yeon Shin, Justin J. L. Wong, Charles G. Bailey, Marco Benevento, Javier Munoz, Aaron Chuah, David Wood, John E. J. Rasko, Albert J. R. Heck, Sean M. Grimmond, Ian M. Rogers, Jeong-Sun Seo, Christine A. Wells, Mira C. Puri, Andras Nagy & Thomas Preiss. Small RNA changes en route to distinct cellular states of inducedpluripotency. Nature Communications, 10 December 2014; doi:10.1038/ncomms6522

Samer M. I. Hussein, Mira C. Puri, Peter D. Tonge, Marco Benevento, Andrew J. Corso, Jennifer L. Clancy, Rowland Mosbergen, Mira Li, Dong-Sung Lee, Nicole Cloonan, David L. A. Wood, Javier Munoz, Robert Middleton, Othmar Korn, Hardip R. Pa, Carl A. White, Jong-Yeon Shin, Maely E. Gauthier, Kim-Anh Lê Cao, Jong-Il Kim, Jessica C. Mar, Nika Shakiba, William Ritchie, John E. J. Rasko, Sean M. Grimmond, Peter W. Zandstra, Christine A. Wells, Thomas Preiss, Jeong-Sun Seo, Albert J. R. Heck, Ian M. Rogers & Andras Nagy. Genome-wide characterization of the routes to pluripotency. Nature, 10 December 2014; doi:10.1038/nature14046

Dong-Sung Lee, Jong-Yeon Shin, Peter D. Tonge, Mira C. Puri, Seungbok Lee, Hansoo Park, Won-Chul Lee, Samer M. I. Hussein, Thomas Bleazard, Ji-Young Yun, Jihye Kim, Mira Li, Nicole Cloonan, David Wood, Jennifer L. Clancy, Rowland Mosbergen, Jae-Hyuk Yi, Kap-Seok Yang, Hyungtae Kim, Hwanseok Rhee, Christine A. Wells, Thomas Preiss, Sean M. Grimmond, Ian M. Rogers, Andras Nagy & Jeong-Sun Seo. An epigenomic roadmap to induced pluripotency reveals DNAmethylation as a reprogramming modulator. Nature Communications, 10 December 2014; doi:10.1038/ncomms6619

Peter D. Tonge, Andrew J. Corso, Claudio Monetti, Samer M. I. Hussein, Mira C. Puri, Iacovos P. Michael, Mira Li, Dong-Sung Lee, Jessica C. Mar, Nicole Cloonan, David L. Wood, Maely E. Gauthier, Othmar Korn, Jennifer L. Clancy, Thomas Preiss, Sean M. Grimmond, Jong-Yeon Shin, Jeong-Sun Seo, Christine A. Wells, Ian M. Rogers & Andras Nagy. Divergent reprogramming routes lead to alternative stem-cell states. Nature, 10 December 2014; doi:10.1038/nature14047