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上海滬宇生物科技有限公司
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多烯*
中文名稱: *
中文同義詞: 多烯他賽;多烯*三水合物(非藥典標準品);多西*;多西他塞;多似*(無水);紫杉特爾;多希*;多烯*
英文名稱: Docetaxel
英文同義詞: TAXOTERE;n-debenzoyl-n-tert-butoxycarbonyl-10-deacetyl taxol;)benz(1,2-b)oxet-9-ylester,(2ar-(2a-alpha,4-beta,4a-beta,6-beta,9-alpha(alph;-,12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydr;benzenepropanoicacid,beta-(((1,1-dimethylethoxy)carbonyl)amino)-alpha-hydroxy;beta-s*),11-alpha,12-alpha,12a-alpha,12b-alpha))-a-r;o-4,6,11-trihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methah-cyclodeca(3,4;rp56976
CAS號: 114977-28-5
分子式: C43H53NO14
分子量: 807.88
* 性質
熔點 186-192 °C (dec.)
比旋光度 -36 º (c=0.74,EtOH)
儲存條件 Store at +4°C
CAS 數據庫 114977-28-5(CAS DataBase Reference)
* 用途與合成方法
藥理毒理 *為紫杉類藥物，通過促進微管雙聚體裝配成微管，同時通過防止去多聚化過程而使微管穩定，阻滯細胞于G2和M期，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。*的藥理作用比*強，在細胞內濃度比*高3倍，并在細胞內滯留時間長，其對微管親和力是*的2倍；作為微管穩定劑和裝配促進劑，活性比*大2倍；作為微管解聚抑制劑，活性比*大2倍。在體外抗瘤活性試驗中，已證實*的抗瘤活性是*的1.3~12倍。臨床研究表明，對于蒽環類耐藥乳腺癌，*較*有更高的有效率。*是目前為止蒽環類耐藥乳腺癌的二線治療中zui有效的藥物；在非小細胞肺癌單藥治療和聯合*中，*是zui有效的藥物之一。遺傳毒性：在CHO-K1細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗中，*表現出致斷裂作用，但在Ames試驗和CHO/HGPRT基因突變試驗中未見致突變作用。生殖毒性：在大鼠靜脈注射*0.3mg/kg（按體表面積折算，約為臨床*劑量的1/50），未見對生育力的損傷，但可引起睪丸重量減輕。該結果與大鼠和犬10個周期（每21天給藥1次，連續6個月）的重復給藥試驗結果有相關性；大鼠和犬靜脈注射劑量分別為5mg/kg和0.375mg/kg時（按體表面積折算，分別約相當于臨床*劑量的1/3和1/15），可見睪丸萎縮和變性，大鼠在低劑量時增加給藥次數也表現出相似的作用。懷孕時使用*可導致胎兒損傷。大鼠和家兔在器官形成期分別給予*≥0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當于臨床日*劑量的1/50和1/300），可見胚胎毒性和胎仔毒性（表現為子宮內死亡、吸收胎增加、胎仔體重減輕和骨化延遲）。以上劑量亦可引起母體毒性。目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應被告之對胎兒的潛在危害和流產的潛在危險。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應避免懷孕。尚不清楚*是否從人乳中排泄。鑒于許多藥物都可從人乳中排泄，且*可能引起哺乳嬰兒的嚴重不良反應，母親在使用本品前應停止哺乳。
現代動力學 文獻報道，對癌癥病人進行了劑量為20-115mg/m2的藥代動力學研究。當劑量為75-115mg/m2，靜脈滴注1-2小時時，其AUC呈劑量相關性。本品的藥代特點符合三室藥代動力學模型，α、β、γ半衰期分別為4分鐘、36分鐘及11.1小時。初始階段濃度迅速降低表明藥物分布至周邊室，后一時相部分原因是由于藥物從周邊室相對緩慢地消除。在1小時內靜脈滴注給予*100mg/m2，平均峰濃度為3.7ug/ml，AUC為4.6ug/ml·h，總體清除率和穩態分布為21L/h/m2與113L。*及其代謝產物主要從糞便排泄。經糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75%和6%，僅有少部分以原型排出。體外研究表明，*的血漿蛋白結合率超過約94-97%，*并不影響*與蛋白的結合。體外研究表明，*被CYP3A4同功酶所代謝，這種代謝可以被CYP3A4抑制劑所抑制。
適應癥 1.適用于局部晚期或轉移性乳腺癌的治療。2.適用于局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療,即使以*為主的*失敗后。
用法和用量 *只能用于靜脈滴注。所有病人在接受*治療期前均必須口服糖皮質激素類，如*，在*滴注一天前服用，每天16mg，持續至少3天，以預防過敏反應和體液潴留。*的*劑量為70-75mg/m2，靜脈滴注一小時，每三周一次。根據計算病人所用藥量，用注射器吸取所需劑量，稀釋到5%*或0.9%*中，輕輕搖動，混合均勻，zui終濃度不超過0.74mg/ml。
副作用與不良反應 1.骨髓抑制：中性粒細胞減少是zui常見的不良反應而且通常較嚴重（低于500個/mm3）。可逆轉且不蓄積。據文獻報道，有與中性粒細胞減少相關的發熱及感染發生。貧血可見于多數病例，少數病例發生重度血小板減少。2.過敏反應：部分病例可發生嚴重過敏反應，其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。停止滴注并立即治療后病人可恢復正常。部分病例也可發生輕度過敏反應。如臉紅、伴用或不伴用騷癢的紅斑、胸悶、背痛、呼吸困難、藥物熱或寒顫。3.皮膚反應常表現為紅斑，主要見于手、足，也可發生在臂部、臉部及胸部的局部皮疹，有時伴有搔癢。皮疹通常可能在滴注*后一周內發生，但可在下次滴注前恢復。嚴重癥狀如皮疹后出現脫皮則極少發生。可能會發生指（趾）甲病變，以色素沉著或變淡為特點，有時發生疼痛和指甲脫落。4.體液潴溜包括水腫，也有報道極少數病例發生胸腔積液、腹水、心包積液、毛細血管通透性增加以及體重增加。經過4周期治療或累計劑量400mg/m2后，下肢發生液體潴留，并可能發展至全身水腫，同時體重增加3公斤或3公斤以上。在停止*治療后，液體潴留逐漸消失。為了減少液體潴留，應給病人預防性使用皮質類固醇。5.可能發生惡心、嘔吐或腹瀉等胃腸道反應。6.臨床試驗中曾有神經毒性的報道。7.心血管不良反應如低血壓、竇性心動過速、心悸、肺水腫及高血壓等有可能發生。8.其它不良反應包括：脫發、無力、粘膜炎、關節痛和肌肉痛、低血壓和注射部位反應。9.肝功能正常者在治療期間也有出現轉氨酶升高、*升高者，其與*的關系尚不明確。
注意事項 【禁忌】1.對*或吐溫-80有嚴重過敏史的病人；2.白細胞數目小于1500/mm3的病人；3.肝功能有嚴重損害的病人。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應被告之對胎兒的潛在危害和流產的潛在危險。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應避免懷孕。尚不清楚*是否從人乳中排泄。鑒于許多藥物都可從人乳中排泄，且*可能引起哺乳嬰兒的嚴重不良反應，母親在使用本品前應停止哺乳。
【兒童用藥】*應用于兒童的有效性及安全性尚未確定。
【藥物相互作用】 體外研究表明CYP3A4抑制劑可能干擾本品的代謝，因此當與此類藥物（如*、*、*等）同時應用時應格外小心。
【藥物過量】 一旦發生過量，應將病人移至特殊監護病房內并嚴密監測重要器官功能。*過量時，尚無解可用。可預料到的過量主要并發癥包括中性粒細胞減少、皮膚反應和感覺異常。
化學性質 熔點232℃(甲醇)。[α] D-36°(C=0.74，乙醇)。UVzui大吸收：230，275，283nm(ε 14800，1730，1670)。
用途 抗癌藥。用于子宮癌。
用途 抗腫瘤植物藥，用于轉移性乳腺癌和非小細胞肺癌的治療
生產方法 半合成以從歐洲紫杉屬樹木Taxus baccata L．，Taxaceae的針葉中提取得到的10-deacetylbaccatinⅢ為原料，10-deacetylbaccatin Ⅲ經酰化可得化合物(I)。
苯丙烯酸(330mg，2.24mmo1)、二環己基碳化二亞胺(DCC，460mg,2.24mmo1)、化合物(I)(500mg，0.56mmo1)和4-二甲氨基吡啶(68mg，0.56mmo1)，在氬氣下于70℃攪拌15h。冷卻，過濾，濾餅用甲苯洗。洗液和濾液合并，減壓濃縮。往殘液中加入二氯甲烷，用2%鹽酸水溶液洗，無水*干燥。減壓蒸出溶劑，剩下的1g殘物用柱層析提純，以己烷-乙酸乙酯(7：3)洗脫，得540mg化合物(Ⅱ)，收率94%。
N-氯-N-鈉氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.27mmo1)(91.4mg，0.54mmo1)或其它金屬鹽在2ml乙腈、甲苯或吡啶中，攪拌10min。加入化合物(Ⅱ)(50mg，0.049mmo1)和0.537ml叔丁醇溶液(0.1mmol/1 Ml),在室溫或4℃，避光攪拌24h。過濾，往濾液中加入0.22mmol亞硫酸氫鈉(2.5%水溶液)，攪拌3h。用二氯甲烷提取反應液，提取液干燥，濃縮。用制備薄層層析來分離，以7：3的己烷洗脫，得到化合物(Ⅲ)及其異構體，化合物(Ⅲ)的收率可達25%。來代替*可提高收率。
化合物(Ⅲ)(0.13mmo1)和150mg鋅粉在5ml甲醇-乙酸(1：1)中。在60℃下反應2h。過濾，濃縮，以乙酸乙酯提取。用層析提純，以7：3的二氯甲烷-甲醇洗脫，得產物，收率90%。
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