來自*動物研究所、北京大學的研究人員在新研究中，解析了小鼠精子發生過程中5-羥甲基胞嘧（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）的動態機制，相關論文“Dynamics of 5-hydroxymethylcytosine during mouse spermatogenesis”發表在6月13日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。來自中科院動物研究所的韓春生（Chunsheng Han）研究員和北京大學生命科學學院的湯富酬（Fuchou Tang）研究員是這篇論文的共同通訊作者。精子發生（spermatogenesis）是一高度特化的細胞復雜分化過程,包括精原細胞發育為精母細胞,精母細胞經過兩次減數分裂成為圓形精細胞,然后圓形精細胞經過細胞變態形成精子。該過程以減數分裂、染色質重建與包裝、轉錄重組等生殖細胞特異性事件為特征,表觀遺傳修飾在減數分裂重組、聯會復合物的形成、姊妹染色體的結合、減數分裂后精子的變態、基因表達阻遏和異染色質形成過程中發揮著重要作用。
DNA甲基化是zui早發現的表觀遺傳修飾途徑之一，是指在DNA甲基化轉移酶的作用下，將S-腺苷*提供的甲基基團共價結合到CpG二核苷酸的胞嘧啶5’碳位上，形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）的過程。近年來的研究發現，通過Tet家族雙加氧酶（dioxygenases），還可將5mC轉化成另外一種修飾形式：5-羥甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）。這些表觀遺傳學修飾也被稱為DNA的第5種，和第6種堿基。研究證實，在原始生殖細胞（PGC）重編程和生殖細胞發育過程中存在有5mC和5hmC的動態變化，表明兩者在減數分裂和印記基因的表觀重編程，以及轉錄調控中均起著重要的作用。
在這篇新文章中，研究人員對5hmC在精子發生過程中的整體動態模式進行了解析。首先，他們采用液相色譜-串聯質譜法對8個時期的小鼠精原細胞中的5hmC進行了定量，隨后采用化學標記與富集技術結合深度測序，在各個基因組區域繪制了5hmC的分布。研究人員發現在與蛋白質編碼基因、piRNA前體基因和重復元件相關的基因組區域，5hmC存在位置差異，發生了動態改變。并且，5hmC的含量與RNA-seq定量的各種轉錄物水平有關。這些結果表明，5hmC在小鼠基因組中高度有序的變化，對于精原細胞的分化至關重要。新研究對于深入了解表觀遺傳修飾在生殖細胞發生發育過程中的作用，以及研究男性不育等相關疾病機制具有重要的意義。
